在有機合成領域，鈀催化反應因其高效性和多樣性備受關注。傳統鈀催化體系（如Pd(0)/Pd(II)循環）常用于構建吡咯烷或哌啶類氮雜環化合物，但其應用存在顯著局限性：一方面，烷基鈀(II)物種難以發生Csp3-X鍵的還原消除，導致第二雜原子的引入受限；另一方面，反應路徑高度依賴底物的N-保護基團，例如N-?；孜飪A向于生成五元環（吡咯烷），而N-磺?；孜飫t易形成六元環（哌啶）。近年來，鈀(II)/鈀(IV)催化循環因其高活性鈀(IV)中間體的獨特性質（如易發生還原消除和強親核逃離性）成為研究熱點，（圖1a）但如何通過精準調控反應路徑實現復雜結構的構建仍是挑戰。此外，天然產物中廣泛存在的橋環氮雜化合物（如2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷骨架）因合成難度高，（圖1c）亟需開發高效普適的合成方法。
圖片來源：JACS
本研究開發了一種鈀(II)催化的多米諾反應策略，通過應變釋放驅動的雙遷移重排（Dyotropic Rearrangement），將易得的N-保護2-(2-酰胺乙基)-1-亞甲基環丁烷衍生物轉化為1-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物。（圖1b）為實現這一目標，團隊設計了一種新型催化體系：以Pd(hfacac)2（5 mol%）為催化劑、Selectfluor為氧化劑，在乙腈溶劑中于60℃下反應10分鐘。該過程通過“5-外型酰胺鈀化→鈀(II)氧化→化學選擇性雙遷移重排→C-F鍵還原消除”的多步串聯反應，同時構建C-N、C-F和C-C三鍵。研究通過系統優化反應條件（如鈀源、溶劑、溫度），證實該策略對多種官能團（硅醚、酯基、氰基等）具有良好耐受性，且不受N-保護基性質（磺?；?、酰基、氨基甲酸酯等）影響。結合X射線晶體學與同位素標記實驗，團隊進一步揭示了鈀(IV)中間體的構象偏好與雙遷移的化學選擇性機制，為反應的高效性與普適性提供了理論支持。
?
圖片來源：JACS
該研究突破了傳統鈀催化反應的局限性，首次實現了基于應變釋放雙遷移重排的環擴展策略，為復雜橋環骨架的構建開辟了新路徑。其核心價值體現在三方面：第一，該方法可高效合成天然產物中廣泛存在的2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷類化合物（如天然生物堿Paxdaphnine A），為藥物研發提供了關鍵中間體；*第，通過路易斯酸促進的橋頭亞胺離子中間體，可靈活引入烯丙基、炔基、鹵素等多種官能團，極大拓展了產物的結構多樣性；第三，反應條件溫和、操作簡便（10分鐘完成轉化），且克級規模實驗仍保持高收率，具備工業化應用潛力。此外，研究揭示的鈀(IV)中間體動態行為與遷移選擇性規律，為后續設計新型催化體系（如不對稱合成）提供了重要理論依據，有望推動有機合成化學向更高精度與復雜度的方向發展。
標題：Pd-Catalyzed Strain-Releasing Dyotropic Rearrangement: Ring-Expanding Amidofluorination of Methylenecyclobutanes
作者：Baochao Yang, Guoqiang Yang, Qian Wang, and Jieping Zhu*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01108
