在有機合成領域，分子功能化一直是研究的熱點，尤其是通過1,2-氨基雙功能化反應，將氨基和羰基兩種功能團引入非活化烯烴中。這類反應不僅能夠高效構建具有生物活性的分子骨架，還能夠在一系列復雜分子合成中發揮重要作用。1,2-氨基雙功能化反應有助于在合成藥物、天然產物及其他活性化合物中引入重要的結構單元，特別是β-氨基酸，這是許多藥物和生物活性肽的核心組成部分。然而，由于這些反應往往需要特定的條件和催化體系，現有方法在一定程度上受到底物選擇性和反應效率的限制。傳統的反應條件可能無法滿足較低反應活性的底物，導致反應選擇性差或者效率低下。
在此背景下，銅催化的1,2-氨基-烷氧基羰基化反應提供了一種全新的解決方案。（圖1a）這種方法通過使用銅催化劑與適當的路易斯酸協同作用，能夠在溫和條件下高效地將氨基和烷氧基引入到非活化烯烴中，為合成β-氨基酸衍生物提供了一種簡便的途徑。此外，氨基自由基的激活及其在底物上的高效加成是該反應能夠順利進行的關鍵。
圖片來源：JACS
本研究開發了一種新型的銅催化1,2-氨基-烷氧基羰基化反應，通過該反應實現非活化烯烴的高效氨基與烷氧基雙功能化。（圖1c）研究者通過選擇合適的銅催化劑和路易斯酸，在CO氣氛下對烯烴進行反應，探討了不同路易斯酸對反應效果的影響。具體實驗中，使用了O-苯甲酰羥胺作為氨基源，通過調整反應條件，優化了反應產率和選擇性。通過實驗驗證，該方法不僅適用于多種脂肪族烯烴，也能在較溫和的條件下高效生成β-氨基酯類化合物，具有較好的底物范圍和官能團耐受性。
該研究的另一個創新點在于氨基自由基的激活策略。通常情況下，氨基自由基與烯烴的加成反應較為困難，而本研究通過引入路易斯酸，促進了氨基自由基的極性反轉（umpolung），從而有效克服了傳統方法中的問題。該方法不僅能夠實現1,2-氨基-烷氧基羰基化反應，還為今后其他類型的1,2-氨基雙功能化反應提供了新的思路和方法。
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圖片來源：JACS
本研究提出的銅催化1,2-氨基-烷氧基羰基化反應，不僅為合成β-氨基酸衍生物提供了一個新的高效合成路線，還解決了氨基自由基在非活化烯烴上的加成問題。這一反應的成功實施，顯著提高了不活化烯烴的反應活性和選擇性，具有廣泛的應用潛力。通過這一新方法，研究人員能夠在單步反應中同時引入氨基和羰基，為生命科學領域，特別是藥物化學和生物活性分子的合成提供了新的工具。
此外，該研究的方法具有較好的官能團耐受性和底物適應性，能夠有效地應用于復雜分子的后期修飾，為藥物發現和開發提供了新的合成策略。基于該方法，可以進一步拓展對不同功能基團的引入，從而促進更多具有生物活性的分子的合成，為現代藥物化學的發展做出貢獻。總之，本研究不僅豐富了銅催化反應的應用范圍，也為有機合成領域的催化劑設計和反應機制的深入研究提供了新的視角和實踐經驗。
標題：Copper-Catalyzed Selective Amino-alkoxycarbonylation of Unactivated Alkenes with CO
作者：Si-Shun Yan, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c13723
