▲共同第一作者：劉冰雪、盧倩倩、胡瀟
共同通訊作者：劉強、傅堯、陸熹
通訊單位：江南大學，清華大學，中國科學技術大學，南京農業大學
論文DOI：?10.1021/jacs.5c03484
胺及其衍生物在藥物、農藥和功能材料中應用廣泛，因此開發高效的合成方法至關重要。近年來，金屬氫催化烯烴與親電型胺化試劑的氫胺化反應成為一種有效的合成策略。烯烴對金屬氫的選擇性遷移插入是調控反應區域選擇性的關鍵，例如，1）由于電子效應，金屬中心優先與碳碳雙鍵中的富電子位點成鍵；2）由于位阻因素，金屬中心則傾向避開大位阻取代基形成碳金屬鍵；3）存在螯合配位基團時，金屬中心優先在能形成穩定金屬雜環中間體的位點成鍵。這些策略通常存在固有的選擇性限制，難以實現區域選擇性發散式催化合成過程，無法從單一烯烴底物出發合成結構多樣的胺類化合物。因此，目前亟需發展一種有效的方法能夠在烯烴氫胺化反應中實現區域選擇性切換，并同時控制反應的立體選擇性（圖1A）。作者認為催化劑金屬中心的親電性和配位數對調控烯烴遷移插入過程的區域選擇性以及雙鍵鏈遷移的反應活性至關重要。具體而言，利用給電子性且配位能力強的的配體，氫酰胺化反應將傾向于發生在雙鍵的原本位置。相反，采用陽離子型且具有低配位數的催化劑，將促進遷移氫酰胺化反應的發生（圖1B）。
圖1.?區域和對映選擇性的烯烴氫（酰）胺化
作者詳細考察了該反應的底物適用范圍（圖2）。在原位選擇性氫酰胺化的最優條件下，具有多種結構的二噁唑酮能夠順利與2,5-二氫呋喃發生反應，并且兼容氟、氯、溴、醚、酰胺、呋喃和噻吩等官能團。此外，其他類型的雜環烯烴，如二氫吡咯和氧雜七元環，也能順利轉化為相應的手性3-氨基雜環分子。同一系列的二噁唑酮還被進一步研究用于遷移選擇性的不對稱氫酰胺化反應，高效合成了一系列手性N,O-縮酮。在使用不同構型的二噁唑酮時，成功獲得具有兩個手性中心的手性N,O-縮酮化合物，且非對映選擇性完全由配體的絕對構型決定。這說明構型確定的鈷氫物種優先與烯烴反應，氫金屬化過程作為立體決定步驟，與后文的計算研究結果一致。
作者將該方法進一步應用于手性生物活性分子AZD7594和藥物分子Vorolanib的高效合成。手性酰胺3d是AZD7594合成中的關鍵中間體，作者通過一步克級反應成功制備了3d。以易合成的原料1r和2a為起始物進行氫酰胺化反應，隨后通過脫保護步驟可以獲得藥物分子Vorolanib的關鍵中間體3r′，證明了該方法的實用性。
圖2.雜環烯烴的原位和遷移選擇性的不對稱氫酰胺化反應
圖3.?合成應用
作者后續進行了一系列機理實驗（詳見論文）和DFT計算，提出如圖4所示的催化循環。原位氫酰胺化反應由CoII(H)(SCN)起始，隨后烯烴對其遷移插入，生成二價烷基鈷物種。與β氫消除過程相比，該物種更容易發生后續的二噁唑酮配位過程，隨后二價鈷物種被還原，氧化脫羰生成氮賓鈷中間體，最后還原消除，結束反應生成目標產物。其中，氫金屬化過程是反應的決速步驟。當陰離子由SCN–更換為I–時，碘離子更容易從鈷中心解離，遷移氫酰胺化反應由CoII-H陽離子起始，陽離子型的二價烷基鈷物種更傾向于發生β氫消除，最終獲得遷移選擇性的目標產物。還原消除過程是反應的決速步驟。DFT計算表明，兩種氫酰胺化反應的立體決定步驟均為氫金屬化過程，配體與烯烴氧原子之間的C-H…O弱相互作用對于反應的立體化學控制至關重要。這些計算結果與氘代實驗和動力學實驗結果高度一致。
?圖4. DFT計算
作者發展了一種鈷催化區域選擇性發散式不對稱烯烴氫酰胺化反應，通過改變鈷催化劑的陰離子可以調節烯烴的原位和遷移選擇性氫酰胺化反應。該方法具有廣泛的底物適用性，良好的官能團兼容性，為結構多樣的手性胺類化合物提供了簡捷高效的合成途徑。機理研究表明，雜環烯烴的原位氫酰胺化經歷中性鈷氫中間體，氫金屬化過程為反應的決速步驟，而遷移氫酰胺化則經歷陽離子鈷氫中間體，其中還原消除作為反應的決速步驟。本項研究為金屬氫催化的區域選擇性發散調控提供了新思路，為選擇性烯烴氫酰胺化反應提供了一種新穎高效的豐產金屬催化體系。
