WILLIAMSON醚合成反應
1851年，W. Williamson第一次確定了由V. Cordus在1544年加熱乙醇和硫酸制備的乙醚的分子式。Williamson通過乙醇鈉和氯乙烷反應制備了乙醚。此類有脂肪烷氧鹽或芳香酚鹽和烷基、烯丙基或芐基鹵代烴反應生成相應的醚的反應稱為Williamson醚合成反應。
反應機理：
此反應是SN2形的親核取代合成不對稱的醚的反應。當取代基R與X相連的碳是一級碳的時候，反應效果最佳。當有三苯甲基等保護基的特殊情況下，該反應也會以SN1形式進行反應。
反應特點：
1）脂肪醇的堿金屬鹽可以通過NaH, KH, LHMDS, 或 LDA等強堿制備；2）芳香酚的堿金屬鹽則可以通過氫氧化鉀、氫氧化鈉或堿金屬的碳酸鹽制備；3）另外，醇可以直接和金屬鈉或鉀在較高的溫度NEAT反應或低溫液氨下反應制備醇的堿金屬鹽；4）大多數(shù)的烷氧或酚氧堿金屬鹽是在惰性氣體環(huán)境下結(jié)晶或儲存，避免和潮濕的空氣接觸；5）其反應溶劑一般使用DMF，DMSO這類非質(zhì)子極性溶劑，若使用乙醇一類的質(zhì)子極性溶劑則非常容易讓鹵代烴發(fā)生消除反應；6）鹵代烴對反應的成功與否至關重要，伯鹵，甲基，烯丙基和芐基鹵代烴產(chǎn)率較高，這是因為烷氧基親核試劑核鹵代烴的取代遵從SN2機理；7）鹵代烴的反應活性順序：甲基> 烯丙基，芐基 >一級碳 >二級碳。三級碳由于非常容易消除而很難進行取代反應；8）離去基團的活性順序：OTs~I>OMs>Br>Cl；9）當?shù)孜镏泻袃蓚€鹵原子時，取代離去性好的化學位點。
當有酚鹽和惰性的芳香鹵代物制備二芳香基醚的時候，Williamsonether synthesis不能進行，但當反應進程中有Cu以及其鹽（比如CuI）參與時，就可以合成芳香醚類(Ullmann 反應）。當芳香鹵代物上存在強吸電子基團的時候，烷氧鹽可能進行取代。
此反應有一些缺點：1）三級鹵代物或空間位阻較大的一級或二級鹵代物在堿性的烷氧基鹽存在下傾向于發(fā)生E2消除反應；2）一些酚的堿金屬鹽可能發(fā)生C-烷基化反應。
反應實例：
化學慧定制合成事業(yè)部摘錄
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