脲 Urea 在石油化工、醫藥化工有著廣泛的應用前景，很多醫藥分子中都還有脲的結構片斷。通常含脲的分子可以分為對稱性脲和非對稱性脲兩大類，對稱性脲的合成相對簡單，而非對稱性脲的合成相對難一些。由于非對稱性脲的合成大多適用于對稱性脲的合成，所以我們著重介紹非對稱脲合成的一些常用方法。
1.異氰酸酯與胺反應生成脲
異氰酸酯與胺反應成脲是最為方便的一種方法，特別對于那些可以直接在市場上買到的異氰酸酯，一般這類反應收率也很高。但本方法最重要的一點是：反應物的用量是取決于底物的活性。通常是等量的底物在非質子性溶劑反應，加入適量的堿有利于反應的進行。如果其中一個底物的活性較差的話，可以適當增加用量。常用的溶劑有：二氯甲烷、四氫呋喃等。 
2.三光氣（或光氣、雙光氣）與胺反應生成脲
除了一些常用的伯胺的異氰酸酯可以購買到以外，在藥物化學中決大多數異氰酸酯是無法購得的，因此需要自己合成異氰酸酯。 常用異氰酸酯的合成方法是伯胺與三光氣反在堿性條件下生成異氰酸酯，而后異氰酸酯與另一分子胺反應生成脲，第二步反應其實同前。對于低沸點的異氰酸酯，第一步反應完后最好將其蒸餾出來，再投第二步反應，這樣下一步產物相對干凈。如果異氰酸酯沸點很高，一般生成異氰酸酯后，直接一鍋用到下一部，但必須嚴格控制三光氣的用量 （注意三光氣用底物胺的 1/3 的量）。光氣與雙光氣也適用本方法，但考慮到使用的方便性和安全問題，一般使用三光氣。 
3.使用氯甲酰胺與胺反應生成脲
對于仲胺由于無法形成異氰酸酯，我們可以通過其與三光氣反應得到氯甲酰胺然后再與另一個胺反應。 一般仲胺的氯甲酰胺中間體對水是穩定的，可以分離純化出來。 
4.羰基二咪唑 (CDI) 與胺反應生成脲
胺也可以先與羰基二咪唑 (CDI)反應，形成一個中間體，然后與另一分子胺反應生成脲。本方法適用范圍也很廣，對那些底物很昂貴、或較難得到的，本方法也很適用。但由于 CDI 不穩定，放置時間長，遇水會分解，造成加料不準確，容易生成較難分離的二聚體。因此反應前確定 CDI 的質量尤為關鍵。 
5.氯甲酸酯與胺反應生成脲
胺先與氯甲酸酯反應得到相應的烷氧基碳酰胺，然后再與另一分子胺反應生成脲。本方法適用范圍也很廣，對那些底物很昂貴、或較難得到的，本方法尤為適用。一般來說比較常用的為氯甲酸對硝基苯酯和氯甲酸苯酯。
5.1 利用氯甲酸對硝基苯酯合成脲
氯甲酸對硝基苯酯主要用于伯胺的反應，其反應機理是中間體對硝基苯氧基碳酰胺在堿性條件下，脫去對硝基苯酚得到相應的異氰酸酯，然后再與另一分子胺反應得到脲。使用本方法一個主要的注意點是第一步對硝基苯氧基碳酰胺的制備，一定要選擇好相應的堿，用好當量。另外也有文獻在第一步用過量的堿生成異氰酸酯的溶液，馬上再與另一分子胺反應。該法的一個缺點就是有時產生的黃色的副產物對硝基苯酚，不易除干凈（一般用強堿洗）。氯甲酸對硝基苯酯也可以與仲胺反應生成脲，一般在 DMAP-CH3CN，加熱體系進行胺交換。
5.2 利用氯甲酸苯酯合成脲
氯甲酸苯酯也是一般用于伯胺脲的合成，其首先與胺的反應苯氧基碳酰胺，在堿性條件下，高溫條件下與另一分子胺反應生成脲。其特點是相應的中間體苯氧基碳酰胺， 較為穩定，易于制備及純化。若將氯甲酸苯酯用于仲胺的脲的合成，在第二步反應一般用第二個胺的負離子反應。 
5.3 利用氯甲酸 2－異丙烯酯合成脲
最近也有文獻報道，用氯甲酸 2－異丙烯酯與伯胺生成２－異丙烯氧基碳酰胺，其在N-甲基四氫吡咯的催化下與另一分子胺反應可以高收率的得到相應的脲，且許多反應經過簡單后處理后就可得到較好的純度。
5.4 利用氯甲酸 2-三氟乙基酯或氯甲酸 2-三氯乙基酯合成脲
用 2-三氟乙基酯或氯甲酸 2-三氯乙基酯合成脲也是一個較好的方法，在成脲時反應一般較為干凈，易于后處理。
6. 異氰酸鉀與胺反應生成脲
對于沒有任何取代基的脲，一般主要通過氰酸鉀與胺反應得到，一般這類反應在水和醋酸的混合溶劑中進行。
化學慧定制合成事業部摘錄
