???? 在許多色胺和色醇衍生物的氧化環化反應中，鹵代環化反應的使用最為常見，可用于吡咯并吲哚啉（HPIs）和呋喃并吲哚啉（TFIs）骨架的構建，且兩種骨架廣泛存在于具有生物活性的天然產物和藥物分子中（圖1）。3位鹵原子的引入提供了后續骨架官能團轉化的多種可能性，鹵代環化反應引起很多有機合成化學家的關注，人們發展了很多高效的環化反應。但是，反應通常需要使用化學計量的有機（含碳）鹵代試劑，例如PyHBr3、NBS、PIDA/CuBr2、DABCO衍生的溴鹽和NBAc，因此往往產生有害或有毒的化學計量的有機副產物，不但為分離提純帶來了麻煩、提高制備成本，同時也影響我們的生活環境。因此，發展高效、廉價、綠色的鹵代環化方法合成吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉衍生物具有十分重要的研究意義。
圖1. 含有HPI和TFI的代表性分子
最近，香港科技大學的童榮標教授（點擊查看介紹）課題組發展了一種綠色合成的新方法（圖2）。基于對鹵代環化反應的深入理解，作者以乙腈作為反應溶劑，室溫條件下只需要使用簡單的無機鹽溴化鉀或氯化鉀（KX）和過硫酸氫鉀復合鹽（2KHSO5?KHSO4?K2SO4，oxone），便可將簡單易得的色胺和色醇衍生物快速高效地轉化為吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉衍生物。值得注意的是，反應中沒有產生化學計量的有機副產物，而是得到了無機鹽硫酸鎂，由此為反應后處理以及提純過程提供了便利。
圖2. HPI和TFI傳統的構建方法和綠色化學的方法
作者在簡單的條件優化后對底物的適用范圍進行了考察（圖3），發現色胺衍生物的兩個氮原子上進行吸電子基團取代時，能以良好的收率得到3-溴代吡咯并吲哚啉衍生物（2a-2p），吲哚雜環引入取代基對該反應的產率沒有明顯的影響（2j-2k, 2m, 2o）。當他們對色胺衍生物其中一個氮原子進行給電子基團取代時，無法得到所需要的環化產物。作者初步認為此類底物可能被oxone氧化為3-氧吲哚類化合物和氮氧化合物。為了進一步擴展底物的適用范圍，他們采用色醇衍生物作為底物進行嘗試，也能以良好的收率得到3-溴代呋喃并吲哚啉衍生物（2u-2z）。接下來作者在相似的反應條件下（oxone與KX）利用相同的底物嘗試了3-氟代、3-氯代和3-碘代環化反應，實驗結果表明反應只能以中等的收率得到3-氯代環化的產物。
圖3. 底物適用性的考察
相比于以往發展的方法，作者發展的方法最大的優越性是反應沒有有機副產物形成，不需通常情況下柱層析的分離提純，由此為發展新的連續反應或“一鍋法”反應提供了很好的機會。基于這一設想，他們嘗試并實現了鹵代環化/芳香烴鹵化的“一鍋法”反應，得到多鹵代吡咯并吲哚啉衍生物（HPIs）和呋喃并吲哚啉衍生物（TFIs）（圖4a）。吲哚的芳香環上引入鹵素在有機合成中十分具有應用價值，鹵代芳香烴產物可以發生多種鈀催化劑參與的偶聯反應，例如，作者展示了利用吲哚芳香環上溴取代的產物進行Suzuki偶聯得到產物7（圖4b）。另外，他們根據文獻報道的方法對3位的溴進行取代反應得到化合物8。這些轉化進一步證明了3位鹵素和芳香環上的鹵素非常具有應用價值，而作者發展的新方法可以方便地一步產生吡咯/呋喃并吲哚啉，與此同時修飾這些官能團。
圖4. 連續反應和產物轉化
為了進一步展示該反應的應用價值，作者完成了天然產物吡咯并吲哚啉類生物堿protubonine A和protubonine B的高效全合成（圖5）。他們以商業化的色氨酸甲酯作為初始原料，先后分別對底物的兩個氮原子進行Boc保護基修飾和乙酰化反應，消除Boc保護基后進行縮合反應得到化合物13，隨后他們通過發展的溴代環化反應在標準條件下順利得到所需的HPI產物14，在三氟乙酸的作用下消除保護基/酰胺化得到四環二酮哌嗪中間體15，15分別在銀參與，水或乙酸的條件下實現了生物堿protubonine A和protubonine B的全合成。
圖5. protubonine A和protubonine B的簡潔高效全合成
小結
作者發展了一種環境友好的方法構建吡咯并吲哚啉（HPIs）和呋喃并吲哚啉衍生物(TFIs)，首次實現了此類不產生有機副產物的重要有機反應。該方法操作簡單、對水和空氣不敏感、后處理方便、底物適用范圍廣，可通過“一鍋法”得到多鹵代產物。這種合成方法能夠快速實現生物堿protubonine A和protubonine B的全合成。相關工作發表在英國皇家化學會的Green Chemistry 上，文章的第一作者為博士后徐君，導師是童榮標。
另外，童榮標課題組以往報道了類似的綠色化學反應條件：使用oxone和無機鹵代物（NaCl, KBr）取代經典的NBS、NCS和氯氣等鹵化試劑，從而實現不產生有機副產物的重要有機反應（圖6）。
圖6. 烯烴二氯化和Achmatowicz重排的綠色反應條件
化學慧定制合成事業部摘錄
