?? 雙環[3.2.1]辛烷結構廣泛存在于天然產物及生物活性分子中。有機分子催化在手性雙環[3.2.1]辛烷化合物的合成中發揮了重要的作用，盡管以往發展的方法可通過Michael-aldol、Michael-Henry、Michael-isomerization-Michael或Michael-elimination-Michael等串聯過程以簡單的β-酮酯、酮分別與α,β-不飽和醛或硝基苯乙烯反應來實現該類分子的合成，但發展其他更為高效的催化方式及反應類型仍然十分必要。
最近，印度海德拉巴大學的Dhevalapally B. Ramachary教授等人報道了從2-烷基-3-羥基-1,4-萘醌與商品化的烷基烯酮出發，在有機分子催化劑的作用下通過不對稱的[3+2]環加成反應得到苯并[7]輪烯產物。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上。
圖1. 具有生物活性的雙環[3.2.1]辛烷化合物。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
底物2-烷基-3-羥基-1,4-萘醌可通過2-羥基-1,4-萘醌與醛發生三組分的還原烷基化或還原偶聯反應來制備，然而到目前為止尚無報道2-烷基-3-羥基-1,4-萘醌類底物用于催化不對稱轉化中。作者首先利用L-脯氨酸作為催化劑促進2-羥基-1,4-萘醌1、醛3以及Hantzsch酯4的三組分還原烷基化反應發生，能以良好的產率得到烷基化的產物5。隨后5和烷基烯酮6進行有機分子催化的串聯Michael-aldol反應，能以高立體選擇性得到苯并[7]輪烯。為了進一步了解該串聯反應的特性，作者以5a和甲基烯酮6a作為底物，在非手性胺/堿的催化條件下對該反應進行條件優化，最終確定最佳的反應條件是DMAP作為催化劑、甲苯作為溶劑，在室溫條件下，反應可以化學專一性地生成消旋產物8aa。
圖2. 反應體系中可能發生的反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者隨后對該反應的不對稱催化形式進行研究，選擇2-芐基-3-羥基-1,4-萘醌5a與丁烯酮6a作為模板底物對條件進行篩選，主要考察催化劑的種類、反應溫度、催化劑負載量等，綜合考量產率和對映選擇性，最終使用9-epi-氨基奎寧硫脲催化劑2k，三氟甲苯作為溶劑在室溫條件下反應，以90%的產率、61/1的非對映選擇性和95%的對映選擇性得到目標產物8aa。
圖3. 反應條件的篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者在優化的反應條件下對底物的普適性進行了考察，首先固定丁烯酮6a，考察3-羥基-1,4-萘醌底物5使用不同芳香取代基和烷基取代基修飾時的反應情況，芳香環上取代基的位置和電性對反應結果影響很小，反應都能以良好的產率（65-96%）、中等到優秀的非對映選擇性（2/1-36/1）和優秀的對映選擇性（82-99%）得到目標產物。此外，當取代基為芳香雜環或烷基取代基時同樣可以取得滿意的結果。
圖4. 以6a為底物對3-羥基-1,4-萘醌的底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者隨后固定乙基乙烯酮6b作為底物，考察一系列3-羥基-1,4-萘醌底物的反應情況。催化劑2j和2k表現出相似的催化活性，產物的選擇性都能達到中等至優秀水平，總體來說反應結果要稍差于丁烯酮。
圖5. 以6b為底物對3-羥基-1,4-萘醌的底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者還進行了衍生化實驗。產物8aa在1當量硼氫化鈉的作用下選擇性還原其中兩個羰基，以75%的產率、70/1的非對映選擇性和95%的對映選擇性得到三羥基酮化合物14aa。
圖6. 衍生化實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者發現不同的堿對產物的穩定性和選擇性都有較大的影響。產物8qa在DMAP的作用下非對映選擇性有所降低，而在叔丁醇鉀的作用下逆轉化得到起始原料5q，產物8aa在催化劑2k的存在下同樣表現出類似的結果。以上實驗傾向于反應通過分步機理進行，并非協同機理。
圖7. 不同的堿對產物的影響。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者根據反應結果提出了可能經歷的過渡態。TS-1催化劑與底物具有很強的氫鍵作用，是優勢過渡態，而TS-2中催化劑與底物的氫鍵作用較弱，是形成次要異構體的過渡態。作者還通過ESI-HRMS分析間接證明了過渡態的合理性。
圖8. 反應的過渡態。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
——總結——
Dhevalapally B. Ramachary教授報道了有機分子催化的2-烷基-3-羥基-1,4-萘醌與烯酮底物的不對稱[3+2]環加成反應，高選擇性地得到苯并[7]輪烯產物。該反應具有良好的底物普適性，也是首例2-烷基-3-羥基-1,4-萘醌作為底物應用于不對稱催化反應中。
