????? 喹唑啉雜環衍生物廣泛存在于各種生物堿和具有生物藥理活性的有機分子中，其活性包括抗腫瘤、抗瘧疾、抗炎、抗菌、抗驚厥、抗結核及抗高血壓等。由于喹唑啉雜環衍生物的重要性，合成化學家發展了多種方法來構建喹唑啉雜環結構。常用的方法包括鄰氨基芐胺與醛或其等價體的縮合環化氧化反應、鄰鹵代芳基醛酮或鄰氨基芳基醛酮與胺或其等價體的縮合環化氧化反應、脒與鄰鹵代芐胺衍生物的偶聯環化反應以及芳基脒與醛或其等價體的偶聯環化反應，但這些方法都具有一些缺點，例如需使用貴金屬催化劑、配體、不易獲得的原料、氧化劑或添加劑，反應條件較為苛刻。2014年，華南理工大學的江煥峰教授課題組報道了Ru3(CO)12/Xantphos催化的鄰氨基芐醇與腈的脫氫縮合環化反應（Org. Lett., 2014, 16, 6028），該方法可使用穩定易得、相對低價的鄰氨基芐醇代替不穩定、難獲得、昂貴的鄰氨基芳基醛為原料，縮短了合成步驟（圖1）。
圖1. Ru3(CO)12/Xantphos催化鄰氨基芐醇與腈的脫氫縮合環化合成喹唑啉雜環
近日，溫州大學的徐清教授課題組和溫州醫科大學的仇佩紅教授課題組合作報道了一種喹唑啉雜環綠色高效合成的新方法，即CsOH促進的鄰氨基芐醇與腈在空氣中直接氧化縮合環化反應一步構建喹唑啉雜環的方法（圖2）。相關工作發表在英國皇家化學會Green Chemistry 雜志上，論文的第一作者為兩校聯合培養的姚松碩士。
圖2. CsOH促進鄰氨基芐醇與腈在空氣中的直接氧化縮合環化反應一步構建喹唑啉雜環
基于課題組前期在無機堿催化醇的有氧氧化反應直接合成苯并唑類雜環化合物（Chem. Eur. J., 2015, 21, 9988）和胺類衍生物（Tetrahedron, 2016, 72, 264）以及CsOH催化腈的水合反應（Green Chem., 2014, 16, 2136）與氨解/胺解反應（Green Chem., 2016, 18, 4865）合成無取代酰胺和取代酰胺等工作中積累的研究經驗，作者提出了堿催化鄰氨基芳基甲醇與腈的直接氧化縮合環化反應一步構建喹唑啉雜環的設想（圖3）。
圖3. 堿催化鄰氨基芳基甲醇與腈的直接氧化縮合環化反應一步構建喹唑啉雜環的設想
研究發現，使用CsOH比其他無機堿（如KOH等）的反應效果更好，而且空氣是比氧氣更好的氧化劑，使用氧氣時有未知的副產物生成，導致目標產物的收率較低，極有可能是因為氧氣的氧化性太強導致發生副反應的緣故。該方法適用于一系列富電子和缺電子以及位阻較大的芳香腈、雜芳香腈和活性較高的環丙基腈，一般的烷基腈由于活性較低收率不夠理想。該反應還適用于鄰氨基芐醇與酮的環化縮合反應和鄰氨基酮的自身縮合反應合成取代喹啉雜環。他們對反應歷程進行考察發現，CsOH不僅在鄰氨基芐醇氧化為鄰氨基芳香醛中間體和腈水合生成酰胺中間體的關鍵步驟中發揮作用，在鄰氨基芳香醛和酰胺中間體環化縮合的步驟中也具有關鍵作用。控制實驗表明，在不加入CsOH時，鄰氨基芳香醛和酰胺不發生環化縮合反應。此外，使用超干溶劑對產物收率的提高不明顯，但是外加水會導致反應生成副產物（包括酰胺等中間體），因此在鄰氨基芐醇氧化步驟中生成的水可以滿足腈水合步驟中需要的水。如圖4所示，作者提出了反應的可能歷程。在最佳條件下，由于鄰氨基芐醇過度氧化和腈過度水解造成的副反應可以得到很好的控制，現場生成的鄰氨基芳香醛和酰胺中間體可以高效縮合環化得到中等至良好收率的喹唑啉雜環產物。
圖4. CsOH促進鄰氨基芐醇與腈直接氧化縮合環化反應的可能歷程
總結
與文獻已知的喹唑啉雜環的合成方法相比較，上述新方法可直接使用穩定、易得、相對低價的鄰氨基芐醇作為原料，無需復雜、昂貴的過渡金屬催化劑及配體，以方便易得、幾乎無成本、氧化性溫和的空氣作為氧化劑，在無機堿CsOH的作用下直接氧化縮合環化合成喹唑啉雜環，不僅大大簡化了反應條件，節約了原料、催化劑、添加劑等多方面的成本，且產物無過渡金屬殘留、品質較高，可直接進一步用于后續相關藥物的合成，因此是一種喹唑啉雜環的綠色合成方法，在有機和藥物合成中具有潛在的應用價值。上述工作得到了國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委多個項目的資助。
?????????????????????????????????????????????????????????? 化學慧定制合成事業部摘錄
