硝基炔烴是一種重要的合成中間體，可用于多種含氮雜環抗生素或殺菌劑分子的合成。然而，硝基炔烴的合成方法還談不上成熟。1969年，Viehe等人首次報道了通過加成-消除機理合成硝基炔烴的反應，但所得到的產物在室溫條件下會緩慢分解。隨后在1975年，他們又使用NO2BF4或NO2PF6對炔基錫試劑進行硝化，能以中等的收率得到烷基取代的硝基炔烴，這些產物在該反應條件下同樣會快速發生分解。1980年，Kashin等人曾經以4.5%的分離收率得到1-硝基-2-苯乙炔，并對其物理性質進行研究。1987年，Schmitt課題組使用雙硅基取代的炔烴與NO2BF4或NO2PF6反應可以得到硅基取代的硝基炔烴，該類化合物則具有良好的穩定性。此外，2002年Eaton等人通過相似的手段以20%的收率合成了硝基乙炔并進行原位表征，但考慮到安全問題并沒有將其分離純化。
圖1. 合成砌塊硝基炔烴及以往的制備方法。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
由于低分子量的硝基炔烴易發生爆炸，有機錫試劑具有毒性，NO2BF4試劑極易水解產生腐蝕性強的HF，硝基炔烴的合成與應用存在很大的安全隱患。尋找一種安全高效的方法得到該類化合物便尤為重要。最近，麻省理工學院的Timothy Jamison教授課題組從三甲基硅基取代的炔烴出發，通過NO2OTf對其加成原位形成硝基烯基三氟甲磺酸酯，這種活性中間體可進一步轉化為硝基炔烴物種與硝酮發生[3+2]環加成反應，以高產率得到多取代的4-硝基-4-異噁唑啉。該反應通過連續流動反應裝置進行，不僅規避了合成并分離高度不穩定的硝基炔烴，與此同時還可避免易爆炸的中間體發生局部積累。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
圖2. 原位生成硝基炔烴的反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
連續流動反應裝置在處理不穩定中間體參與的反應時具有顯著的優勢。反應過程中可以根據需要控制原料的進樣速率，由此控制反應的進程，有效降低了爆炸危險的發生。另一方面，高活性的中間體在流動反應裝置中一經形成便可以進行后續反應，避免因不穩定在擴散過程中發生分解，由此提高了反應效率。作者設想通過連續流動反應裝置來完成以上反應過程。他們首先設計了一系列的NMR實驗，三氟甲磺酸酐（Tf2O）與Bu4NNO3反應可以原位生成NO2OTf，該物種與1-三甲基硅基丙炔6反應得到三甲基硅基三氟甲磺酸酯中間體7，該化合物在0 ℃以下可以穩定存在的。13C NMR實驗表明體系中存在硝基烯烴物種。他們還通過1H NMR和13C?NMR的HMBC實驗確認反應中間體中存在三甲基硅基與烯基甲基，中間體7存在Z/E?異構，并且無法分離得到由此說明加成過程為分步機理。
圖3. 原位NMR實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
硅基三氟甲磺酸酯可以作為芳香炔、雜芳香炔、環烷基炔等不穩定炔烴的等價物應用于有機合成中，作者由此設想中間體7可以作為硝基炔烴的等價物參與反應。他們將中間體7與3當量的硝酮9混合，可以迅速以高收率得到環化產物4-硝基-4-異噁唑啉10，當硝酮的加入量降低至1當量時反應無法發生（entries 1-2）；反應溫度升高至室溫或者降低NO2OTf的用量時收率也會下降（entries 3-4）；環丁砜作為溶劑在底物敏感的硝化反應中具有至關重要的作用，與此同時體系中還需加入二氯甲烷作為混合溶劑促進反應物的溶解（entries 5-6）。該反應與以往文獻報道硅基三氟甲磺酸酯參與的反應相比，不需要額外加入氟鹽或堿作為引發劑。
圖4. 反應條件的篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
得到最優條件之后，他們對底物的適用性進行了考察。對于硝酮底物，烷基、芳基和雜芳基取代的N-叔丁基硝酮都能以良好的收率得到目標產物（10-17）；5,5-二甲基-1-吡咯啉氮氧化物（DMPO）和N-芐基保護的硝酮也能夠得到目標產物（18-19）。對于炔烴底物，位阻較大的烷基取代的炔烴在反應溫度升至室溫并延長反應時間延長時可以得到理想的收率（20-22）；芳基取代的底物同樣也可以得到中等以上的收率（23-26）。
圖5. 底物普適性的研究圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者隨后設計了連續流動反應裝置用于上述反應。他們將NO2OTf、炔烴6和硝酮9的溶液分別儲存于三個不同的容器中，以兩組T型三通閥與全氟烷氧基烷烴材料管道（PFA）連接，并在NO2OTf與炔烴6的混合管道處設置冷浴，產物出口安裝背壓調節器（BPR）。反應物混合管道分別設置成螺旋狀增加反應物的混合時間，最終以72%的收率得到目標產物10。隨后，他們還將這種連續流動裝置用于NO2OTf的原位制備，使用Y型三通閥代替T型三通閥可以避免反應物Tf2O與Bu4NNO3混合時堵塞管道，并增加超聲波水浴加快Tf2O的分散速率，由此使反應高效地進行。
圖6. 連續流動反應裝置的構造。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
——小結——
Timothy Jamison教授發展了一種高效的方法原位制備硝基炔烴，進而用于與硝酮的[3+2]環加成反應，反應過程中原位形成的硅基烯基三氟甲磺酸酯中間體可進一步轉化為硝基炔烴，避免了硝基炔烴分離帶來的潛在危險。該反應具有良好的底物普適性，可用于合成多種官能化的雜環產物。為了進一步提高反應的安全性，作者還設計了連續流動反應裝置，最終以理想的收率得到目標產物。目前作者正在對該反應的機理進行深入研究，并期望利用該反應機制進一步設計出更多新穎的反應。
