環狀化合物在有機界有著舉足輕重的地位，絕大多數有機化合物分子中存在著一個或多個環狀片段。其中，七元環化合物廣泛存在于天然產物和藥物分子中，是一類非常有用的骨架及中間體。由于該類化合物存在環張力，特別是手性七元環的合成面臨著不小的挑戰。近日，上海交通大學的張萬斌團隊通過開發全新的廉價金屬鎳催化體系，合成了一系列手性七元環化合物，并對反應機理進行深入研究。
在過去的幾十年里，科學家們已經開發了多種構筑環狀骨架的方法，著名的有 Diels-Alder 反應、偶極環加成反應、關環烯烴復分解反應等等。其中擴環反應由于具有原子經濟性好、反應條件溫和等優點，因而是一類非常有用的方法。在擴環反應中，烯基取代的小環化合物如三元環或四元環，可以利用其環張力作為反應的驅動力來合成擴張兩個原子的五元環或六元環化合物(n+2)型，因而被廣泛研究。當烯基取代的五元環作為原料進行擴環反應時，由于底物幾乎沒有環張力，因而反應活性大為降低。此外，(n+2)型擴環反應的不對稱催化報告極少，而利用五元環的(n+2)型擴環反應合成手性化合物時，則該反應更具有挑戰性。
張萬斌課題組一直以來致力于過渡金屬催化有機硼試劑對亞胺的不對稱加成研究。在其開發廉價金屬催化烯基硼酸對亞胺不對稱加成反應過程中，發現廉價金屬鎳/手性雙噁唑啉催化體系可以成功實現烯基硼酸對亞胺的不對稱加成/擴環反應。該反應可以得到一系列手性七元環磺酰胺類化合物。在對該反應的底物和烯基硼酸進行詳細探究后，作者發現該反應的區域選擇性可以由形成大共軛產物或位阻來控制。當形成大共軛位阻控制時，氮原子總是遷移至烷基取代基旁邊（圖1）；而位阻控制時，氮原子則遷移至位阻較小的直鏈取代基旁邊（圖2）。有意思的是，手性位置的取代基來源于底物以及烯基硼酸時，產物的手性正好相反（圖1 Part i~iii vs Part iv）。
圖1. 大共軛控制的不對稱加成/擴環反應
圖2. 位阻控制的不對稱加成/擴環反應
機理研究表明，該反應首先是進行了一步不對稱加成反應。隨后在酸（Lewis酸或Br?nsted 酸）的作用下形成碳正離子中間體并且氮負離子遷移形成七元環產物（圖3），該過程是一個立體專一性的過程。由于形成的碳正離子和雙鍵共軛，可以避免鍵旋轉導致消旋的情況，重排過程中手性保持不變。這一點作者也通過 DFT 理論計算進行了證實，碳氮鍵形成的過程沒有任何能壘，而鍵旋轉導致消旋的的過程則都有較高能壘。
圖3. 可能的反應機理
這一成果近期發表在 Nature Communications 上，文章的第一作者是上海交通大學博士權茂。
