烯烴的不對(duì)稱鹵官能化是一種有效的定制合成手性鹵化物的方法，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。在該合成過程中，烯烴到烯烴轉(zhuǎn)移的過程和β-鹵代碳正離子介導(dǎo)的途徑是影響立體選擇性的主要因素。因此，科研人員重點(diǎn)研究分子內(nèi)不對(duì)稱鹵環(huán)化反應(yīng)。
近日，德國(guó)柏林自由大學(xué)的Mathias Christmann教授課題組提出，利用手性磷酸做催化劑，酯類化合物的氧原子進(jìn)攻鹵鎓離子，水作為親核試劑進(jìn)攻酯羰基的合成方法，制備出環(huán)狀半原酸酯中間體，中間體裂解得到目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)映體溴醇（Figure 1a）。相關(guān)文章以”Synthesis of Enantioenriched Bromohydrins via Divergent Reactions?of Racemic Intermediates from Anchimeric Oxygen Borrowing”為題發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b06432）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
在實(shí)驗(yàn)初期，作者以N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）為溴陽離子源對(duì)底物1t進(jìn)行了測(cè)試。反應(yīng)使用10 mol%的手性磷酸C1（CPA）為催化劑，且只添加了2.0當(dāng)量的水，以良好的ee值得到2t和3t的混合物。有趣的是，作者用Et3N處理3t，使其發(fā)生分子內(nèi)酰基轉(zhuǎn)移，得到ent–2t（Figure 1b）。產(chǎn)率與ee值的關(guān)系表明了外消旋混合物（RRM）發(fā)生了區(qū)域發(fā)散反應(yīng)。
為了篩選良好的酯輔助基團(tuán)，作者使用C1作為催化劑，芳香基作為研究部位，探索空間和電子變化的影響（Table 1）。結(jié)果表明，芳基對(duì)位有供電子甲氧基取代時(shí)反應(yīng)活性增加，而2,6-二取代基使反應(yīng)活性顯著降低（entries 5, 9）。這些結(jié)果與環(huán)狀半原酸酯中間體的存在相一致，并暗示其參與了反應(yīng)的決速步驟。最重要的是，3位和5位取代基的空間位阻增加對(duì)ee值有積極的影響（tBu>Ph>iPr>OMe），其中二叔丁基取代物得到的目標(biāo)產(chǎn)物ee值最高（entry 13）。最終，作者以3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲酰酯為輔助基，CPA?C5為催化劑，CH2Cl2為溶劑，以優(yōu)異的收率和高ee值得到了2和3（entry?14）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者考察了反應(yīng)的底物范圍（Table 2）。苯環(huán)上對(duì)位或間位含有各種取代基的肉桂酯都能使反應(yīng)順利進(jìn)行，并得到高收率、高ee值的目標(biāo)產(chǎn)物?（entries 1?8）。值得注意的是，對(duì)位取代基的電子性質(zhì)影響了反應(yīng)速率，類似于輔助基團(tuán)中的取代基效應(yīng)。這證明了烯烴鹵化和半原酸酯的形成在動(dòng)力學(xué)上都是相關(guān)的。鄰位取代苯基和1-萘基衍生物也同樣適用于該反應(yīng)（entries 9?11）。之后，作者對(duì)高烯丙基酯底物進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)該類化合物均能順利轉(zhuǎn)化（entries?13?18）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者提出反應(yīng)的基本原理（Figure 2）。反應(yīng)的整個(gè)過程可以分為兩個(gè)催化階段，在第一階段（非對(duì)映選擇性溴環(huán)化），CPA通過活化NBS催化溴環(huán)化，水作親核試劑進(jìn)攻羰基碳，得到相應(yīng)的具有優(yōu)良非對(duì)映立體選擇性的環(huán)狀半原酸酯（INT和ent-INT）。第二階段（外消旋混合物的區(qū)域發(fā)散反應(yīng)），在手性質(zhì)子酸的催化下，半原酸酯對(duì)映體可以折疊成不同的異構(gòu)體。作者認(rèn)為，目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性是由于每種對(duì)映體不同氧原子的活化引起的。一些INT可能通過路徑C裂解，生成少量的ent–3。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者提出手性磷酸催化外消旋中間體的溴環(huán)化/區(qū)域發(fā)散反應(yīng)。該方法以易合成的烯烴、NBS、水為反應(yīng)物，實(shí)現(xiàn)了烯烴的不對(duì)稱鹵官能化，且適用于不同類型的烯烴。
