發展非活化脂肪族C-H鍵的催化官能化一直是有機合成領域重要的挑戰。目前，人們已發展了一系列碳氫化合物選擇性C(sp3)-H鍵氧化形成C-X鍵（X = O, N, B, F, Cl）的方法，其產物可用作C(sp3)-C鍵偶聯的前體。而從非活化的碳氫化合物出發，直接形成C-C鍵更是極具吸引力（圖1A）。然而，大多數非活化烷烴分子間C-C鍵形成的催化過程都需要使用帶有配位導向基團的底物，或使用大過量的底物，由此限制了其在合成中的應用。Rh催化C(sp3)-H鍵對類卡賓的插入反應是無導向基團參與形成C-C鍵的重要方法，但該反應僅限于構建特定類型的C-C鍵。
近日，普林斯頓大學化學系的Abigail G. Doyle教授課題組結合Ni和光氧化還原催化體系，實現了非活化C(sp3)-H鍵與氯甲酸酯的偶聯。該反應對一系列原料化學品如環烷烴及非環烷烴、甲苯以及后期中間體化合物均適用，僅需要3當量的C-H鍵供體便可在溫和的條件下形成分子間的C-C鍵。反應經歷了自由基機理，區域選擇性可通過鍵的強度和極性進行預測。相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.?上。
圖1. C(sp3)?H鍵直接形成C-C鍵。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
在過去的幾年里，Ni和光氧化還原催化體系的組合已經成為從C(sp3)-H構建C(sp3)-C鍵的一種模塊化策略。其中Ni催化劑可通過兩種不同的途徑攫取C-H鍵的H產生碳中心自由基并進一步官能化：富電子胺發生氧化單電子轉移(SET)/去質子化，缺電子胺和醚發生H原子攫取（HAT）。作者最近發現了一種利用Ni/光氧化還原催化體系形成氯自由基來促進醚α位C(sp3)-H鍵芳基化的策略（圖1B），盡管氯自由基能夠從非活化的烷烴中攫取C-H鍵（HCl BDFE 97 kcal/mol；環己烷BDFE 91 kcal/mol），但環己烷與芳基氯化物的交叉偶聯只有在底物大過量（10當量）時才取得中等產率（產率為44%）。
在此基礎上，作者利用當量的底物進行了C(sp3)-H鍵交叉偶聯反應的研究。在芳基化反應中，產物芐位的C(sp3)-H鍵明顯弱于起始原料的C-H鍵，由此可能導致氯自由基的過度官能化或無用消耗。由于氯自由基是一種親電氫原子受體，使用缺電子的偶聯底物（如氯甲酸酯）可抑制自由基氯化反應中基于極性效應的競爭性HAT過程（圖1C），氯甲酸酯在C(sp3)-H鍵官能化反應中具有十分重要的作用，可用于直接構建羰基衍生物。此外，氯甲酸酯廉價易得，且容易對鎳進行氧化加成。
圖2. 碳氫化合物為底物形成酯的光消除機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
根據先前的機理研究和文獻報道，作者提出了如圖2所示的C(sp3)-H官能化可能的催化循環。氯甲酸酯對(dtbbpy)Ni0 (1)氧化加成得到(dtbbpy)NiII[(CO)OR](Cl) (2)，同時，體系在可見光催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (3)的參與下進行可見光照射，形成長壽命的激發態物種4，其可作為有效的單電子氧化劑氧化2，隨后可見光照射瞬態的(dtbbpy)NiIII[(CO)OR](Cl) (5)促進氯自由基的光消除，快速地從脂肪族底物攫取氫原子，生成碳中心自由基 (7)。自由基對NiII物種加成得到8，還原消除得到酯產物，IrII (10)發生單電子轉移得到NiI?(9)重生鎳/光氧化還原催化體系。
作者以氯甲酸苯酯與環己烷的反應為模板反應，在以往報道的條件下（10% Ni催化劑，2% Ir光催化劑，10當量環己烷，2當量K3PO4，0.04 M苯溶液），產率僅為14%。經過深入的研究，反應使用0.5 mol%的Ir光催化劑3和4 mol%的Ni催化劑，48小時后以66%的產率得到酯12。烷烴：氯甲酸酯為3：1時取得最高產率（entry 2）。控制實驗表明，C(sp3)-H鍵官能化過程既需要Ni和Ir光催化劑，也需要可見光參與，反應溫度是獲得高產率的關鍵（entry 3-8）。值得注意的是，鎢酸鈉以及少量硅酸鈉的加入會加速反應（entry 1、9和11）。使用近紫外光可使高價鎢酸鹽達到電荷轉移激發態，導致反應效率降低。在所有反應條件下，反應都會形成碳酸二苯酯(13)，這是氯甲酸酯與堿反應產生的副產物。
圖3. 反應條件的篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳反應條件下，作者考察了C-H鍵交叉偶聯反應的底物適用范圍（圖4），首先考察不同氯化物偶聯底物對反應的影響，氯甲酸苯酯的對氟衍生物和對甲氧基衍生物均可順利地對環辛烷（15和16）進行C-H鍵官能化。在相同的反應條件下，使用酰氯代替氯甲酸酯參與反應，可分別以55%和52%的產率得到相應的芳香酮17和脂肪酮18。此外，4-嗎啉羰基氯化物參與反應能以15%的收率得到相應的酰胺產物19，表明這種方法可用于直接酰胺化。
圖4. 底物適用范圍的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者還考察了非官能化烷烴參與C(sp3)-H鍵偶聯的反應情況，環大小為5~15的環烷烴都能以較高的產率形成C-C鍵（12，20-22）。四甲基硅烷具有很強的C(sp3)-H鍵（BDFE = 96 kcal/mol），反應的產率為51% (24)。作者同樣對非環狀烷烴的官能化過程進行研究，不同的C(sp3)-H鍵位點均可發生反應，產物比例與C-H鍵攫氫的速率相關。戊烷以68%的總收率（25?α：β：γ= 1：8：4.6）優先在β位發生官能化。2-甲基丁烷在β位優先發生官能化，產率為53% （27?α：β：γ：δ=1.3：9：6：3.1）。2-甲基丁烷的Evans–Polanyi圖（Ea=α?G°+β）呈線性關系，其α值為0.44，而氯自由基HAT的αCl=0.45。因此，雖然C-H鍵酯化反應得到區域異構體混合物，但其區域選擇性是可以預測的。
圖5. C(sp3)?H鍵攫取選擇性的分析。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
由于甲苯和烷基苯是豐富而廉價的商品化原料，作者還研究了其作為酯化反應底物的反應情況（28-39）。在酯化反應中，甲苯及其非環衍生物和環狀衍生物都能以較好的產率生成C-C鍵。這些反應的區域選擇性體現了極性效應的影響。對位取代的乙基苯修飾吸電子取代基時芐位官能化的效率降低（30-35）。此外，作者還對芐位官能化的相對速率進行了Hammett-Brown分析，發現富電子的底物比貧電子底物的C-C鍵形成速率更快（圖4B）。小的ρ值預示著攫氫時高度放熱，甲苯自由基氯化反應的ρ值在-0.5到-1.0之間，由此解釋了產物29、37-39高區域選擇性的成因。
反應的選擇性體現了極性效應和自由基穩定性的相互作用。在雙催化體系下，從四元氮雜環到十二元冠醚的環酰胺和醚類底物都能成功地轉化為α-氨基和α-氧基酯40和43。環戊酮和環戊基羰基腈等具有吸電子基的環狀碳氫化合物形成C-C鍵具有可預測的高選擇性，得到β-官能化產物44和γ-官能化產物45，產率分別為73%和79%。對于非環狀酮而言，反應位點由一級位點變為二級位點時，γ官能化的選擇性提高（46?vs?47：22% vs 54%），同樣，當反應位點從二級位點變為三級位點時，49和50γ位的選擇性也隨之提高。作者還探究了該方法在合成后期官能化中的應用。Sclareolide的選擇性C(sp3)-H鍵氧化反應發生在富電子和空間位阻較小的亞甲基位點，以40%的總收率得到產物51，該結果與大多數過渡金屬催化的反應正交。梯烷類化合物可與1.8當量的酰氯反應，而在Mn(TMP)Cl催化劑體系中，反應先形成40%的氯化物，并需要額外的步驟才能形成C?C鍵。
總結
Abigail G. Doyle教授課題組報道了一種從非活化C(sp3)-H鍵直接合成羰基衍生物的普適策略，該方法可用于早期和后期的合成，且區域選擇性可預測。反應經歷了氯自由基攫氫的過程，為烷烴作為底物實現C-C鍵偶聯提供了一種有效的方法。作者將進一步對該反應的機理進行深入探究，以期更好地控制C(sp3)-H鍵官能化的區域選擇性。
