羰基保護基的制備與脫除方法
羰基(C=O)碳原子是sp2雜化, 形成的三個sp2雜化軌道中的一個雜化軌道和氧原子形成δ鍵，未雜化的p軌道和氧原子的p軌道平行重疊成π鍵，二者共同形成碳氧雙鍵(>C=O),由于氧原子的電負性(3.44)比碳原子(2.55)大，所以π鍵電子偏向氧原子一邊，氧原子帶部分負電荷，羰基碳原子帶部分正電荷，故羰基碳原子容易受到親核試劑進攻。與碳原子相連的三個原子處于同一個平面，平面構(gòu)型對試劑進攻的阻礙較小，這一性質(zhì)進一步?jīng)Q定了羰基具有較高的反應(yīng)活性。
羰基結(jié)構(gòu)羰基π鍵
在一個多步合成方案中，有時我們希望羰基能“暫時”不參與反應(yīng)，但是由于羰基反應(yīng)活性高，容易受到各種親核試劑的進攻，包括有機金屬試劑(如金屬鋰試劑和格式氏劑)、金屬氫化物(如硼氫化鈉、四氫鋁鋰，DIBAL等)、酸、堿、催化劑等，這時就涉及到羰基的保護。
羰基的反應(yīng)活性主要受位阻和碳原子電子云密度影響，電子云密度小、位阻小則活性高，保護羰基就是要降低其反應(yīng)活性以免它受到親核試劑的進攻。一般來說，羰基化合物的活性：醛>酮，非共軛羰基 >共軛羰基，大致來講有以下規(guī)律：脂肪醛>芳香醛 >無環(huán)酮和環(huán)己酮>環(huán)戊酮>α,β不飽和酮>α,α二取代酮>>芳香酮。由于不同羰基活性差異性，如果一個分子中同時含有兩個或者兩個以上的羰基，選擇性的保護其中一個是可以實現(xiàn)的。同樣，一個分子中含有不同的羰基保護基，其穩(wěn)定性也有差異，選用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟx擇性的脫保護也是可能的。
羰基保護基的制備和脫除方法
羰基保護方法有以下幾種：1)縮醛(酮)法；2)硫代縮醛(酮)法；3)烯醇醚法；4)烯胺法；5)肟、亞胺、還原成醇及其他方法。其中醛酮與醇可以通過還原/氧化而互相轉(zhuǎn)化，羰基化合物還原成醇一般以硼氫化鈉/甲醇體系最為多見，具有反應(yīng)快、收率好的優(yōu)點；醇氧化成羰基化合物則有多種選擇如PCC，DMP，MnO2等，具體方法可以參考相關(guān)章節(jié)。如果羰基還原所得的醇羥基對后續(xù)步驟沒有干擾，此法有時也不失為一種較為方便的選擇，不過由于醇羥基具有一個活潑氫，對許多反應(yīng)會有干擾作用，單純把羰基還原成醇作為保護策略不常用。亞胺的反應(yīng)活性太高，單純用于羰基保護也不常見；肟由羰基與鹽酸羥胺于吡啶中反應(yīng)反應(yīng)生成，可在氧化、還原或者水解條件下除去又回到羰基，肟用于羰基保護可參見相關(guān)綜述[1]，但是由于肟還帶一個呈酸性的氫原子和具有一定反應(yīng)活性的碳氮鍵，一般在強酸性條件下加熱水解脫除，條件較苛刻，所以肟應(yīng)用于于羰基保護也不是太多。在實際合成工作中，具體選擇何種保護形式，要綜合考慮需要保護的羰基的反應(yīng)活性，以及脫除保護基所使用的條件對分子中其他基團的兼容性。本文將就最常見的幾種保護法—-縮醛(酮)法、硫代縮醛(酮)法、烯醇醚法和烯胺法一一說明。
縮醛(酮)法–非環(huán)狀縮醛(酮)
羰基保護以縮醛(酮)法最為常見，縮醛(酮)又分非環(huán)狀的和環(huán)狀的兩種。形成縮醛(酮)后，碳原子由sp2雜化變成sp3雜化，空間成四面體結(jié)構(gòu)，位阻較先前的平面結(jié)構(gòu)更大，其反應(yīng)活性降低，它對水、堿和親核試劑穩(wěn)定的。
非環(huán)狀的縮醛(酮)由醛酮在催化劑作用下與醇(如甲醇、異丙醇、芐醇等)脫水而成，常用的酸催化劑有無水氯化氫[2]、對甲苯磺酸[3]、樟腦磺酸[4]、草酸[5]、分子篩[6]、氯化鋅[7]、酸性樹脂[8]等，對于一些活性較差的羰基化合物可以采用原甲酸酯代替醇[9]從而實現(xiàn)縮醛(酮)化。典型的非環(huán)狀縮醛(酮)如：
非環(huán)縮醛(酮)一般在酸性條件下水解脫除，質(zhì)子酸或者Lewis酸如鹽酸、硫酸、醋酸、TFA、TsOH、吡啶對甲苯磺酸鹽[10]、TMSCl[11]、硅膠[12]、四丁基碘化銨[13]和碘[14]等均可實現(xiàn)這一過程。其速度很大程度上取決于碳原子上取代基的影響，一般而言，羰基活性越高，越容易形成縮醛(酮)，相應(yīng)的脫保護過程也越難。如羰基活性：
以二乙基縮醛(酮)為例，其脫除速度正好相反，下列k H+值反應(yīng)了其水解難易程度[15]：
所以運用合適的條件而選擇性的脫除一個縮醛是可能的，如[16]：
簡單的縮醛(酮)對酸不穩(wěn)定，如果分子中還含有對酸敏感的基團，形成簡單的縮醛(酮)可能會帶來麻煩，如果采用一些特殊取代的醇或者二醇與羰基所形成的這時一些脫除條件更加溫和的非環(huán)縮醛(酮)具有非常重要的意義，如：
非環(huán)狀縮醛(酮)中以二甲基縮醛(酮)最為常見，常見的形成條件有：MeOH/無水HCl; MeOH/NH4Cl;MeOH/Lewis酸;對于活性較低的醛酮可以用原甲酸三甲酯來代替甲醇而順利反應(yīng)。二甲基縮醛(酮)對酸不穩(wěn)定，一般在酸催化下脫除，質(zhì)子酸或者Lewis酸如鹽酸、硫酸、醋酸、草酸、TFA、TsOH、TiCl3、SnCl2、硅膠和ZnCl2等均可脫除。
應(yīng)用舉例1
A solution of 2-bromobenz aldehyde?(20.0 g,108 mmol) in MeOH (50 mL) was refluxed in the presence of NH4Cl (286mg, 5.35 mmol) overnight. After cooling, sat aq. NaHCO3 was added.The reaction mixture was extracted with Et2O, washed with sat aq.NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by distillation under reduced pressure to give the acetal (22.1 g, yield 95%) as colorless oil. (F. Takeo, B. Jeffrey.?J. Am. Chem.Soc.,?2009,?131, 3864)
應(yīng)用舉例2
To a solution of alkene (2.04 g, 8.99 mmol) and trimethoxymethane (20.0 mL, 182mmol) in methanol (80 mL) was added 4-methylbenzenesulfonic acid monohydrate (pTsOH.H2O) (855 mg, 4.50mmol). The resulting mixture was heated to reflux. After 14 h, the reaction mixture was cooled to rt, excess methanol was removed under reduced pressure, and the reaction mixture was poured into a solution of sat. aq. NaHCO3 (200mL). The mixture was diluted with DCM (50 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (3*50 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (2:1 to 1:1 hexanes:EtOAc) to afford ketal (2.42 g, 99% yield) as an orange oil. (Z.Liansuo,?J. Am. Chem. Soc.,?2011,?133, 8877)
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