相對而言叔丁酯是位阻較大的酯，大位阻酯的特性就是對于堿的穩定性較高，一般都是利用酸水解脫保護。下面介紹的叔丁酯的保護方法中，對于其他位阻較大的酯的合成也可借鑒。1-和2-金剛烷酯已經用于氨基酸的保護【1-AdOH, 甲苯，硫酸二甲酯，催化量TsOH，70-80%收率，Synthesis，1355（1996） 】。
上保護：
一、異丁烯，濃硫酸，乙醚，室溫，2-24h，50-60%收率，此方法可以用于脂肪酸、氨基酸【J. Am. Chem. Soc., 82, 3359(1960) / Synthesis,?786（1988）】和青霉素【J. Med. Chem., 9, 444(1966)】類叔丁酯的制備。
二、異丁烯，二氯甲烷，H3PO4(P2O5), 三氟化硼乙醚，-78℃，2h，0℃，24h。【J. Org. Chem.,51, 1253(1986)】
三、草酰氯，苯，DMF, 7-10℃，45min；叔丁醇，三乙胺，二氯甲烷，0℃，3h，75%收率。【J. Org. Chem.,35, 2429(1970)】
四、叔丁醇，吡啶，(Me2N)ClC=N+Me2Cl-，77%收率，此方法同樣可以合成其他類型的酯。【Chem. Lett., 1891(1982)】
五、2,4,6-三氯苯甲酰氯，三乙胺，THF；叔丁醇，DMAP，苯，室溫，20min，90%收率。【Bull. Chem. Soc. Jpn.,?52, 1989(1979)】
六、CDI，叔丁醇，DBU，54-91%收率。【Synthesis,?833（1982）】
七、叔丁醇，EDCI，DMAP，二氯甲烷，88%收率，Cbz-脯氨酸保護時無外消旋發生。【J. Org. Chem.,47, 1962(1982)】
八、i-PrN=C(Ot-Bu)NH-i-Pr，甲苯，60℃，4h，90%收率。【Tetrahedron ?Lett., 34,?975(1993)】
九、（BOC）2O, ?叔丁醇，THF，DMAP，99%收率。此方法還可以用于合成烯丙基，甲基，乙基，和芐基酯。【Synthesis,?1063（1994）】
十、當酸的α位有吸電子基團的時候，可以應用此方法：叔丁醇，DCC，60-100%產率，反應中通過生成烯酮中間體得以進行。此方法可以用于合成各種大位阻的酯基。【Org. Lett.,?3,?3733(2001)】
十一、DCC，DMAP, 叔丁醇。【Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.93 (1990); Vol. 63, p.183 (1985)】
A 500-mL, one-necked flask equipped with a calcium chloride drying tube was
charged with 28.83 g (0.20 mol) of monoethyl fumarate, 200 mL of dry?dichloromethane, 44.47 g (0.60 mol) of tert-butyl alcohol, and 2.00 g (0.16 mol) of?4-dimethylaminopyridine. The solution was stirred and cooled in an ice bath to 0°C?while 45.59 g (0.22 mol) of dicyclohexylcarbodiimide was added over a 5-min period.?After a further 5 min at 0°C the ice bath was removed and the dark-brown reaction?mixture was stirred for 3 h at room temperature. The dicyclohexylurea that has?precipitated was removed by filtration through a fritted Büchner funnel (G3), and the?filtrate was washed with two 50-mL portions of 0.5 N hydrochloric acid and two 50mL portions of saturated sodium bicarbonate solution. During this procedure some?additional dicyclohexylurea was precipitated, which was removed by filtration of both?layers to facilitate their separation. The organic solution was dried over anhydrous?sodium sulfate and concentrated with a rotary evaporator. The concentrate was?distilled under reduced pressure, affording after a small forerun, 30.5–32.5 (76–81%)
of tert-butyl ethyl fumarate, bp 105–107°C (12 mm)。
去保護
叔丁酯對氨，肼和溫和條件的堿水解穩定；可以通過中等強度的酸性水解去保護，注意必須去除生成的叔丁基正離子，以避免副反應的發生。
一、甲酸，室溫，3h。【J. Org. Chem.,?42, 3972(1977)】
二、TFA，二氯甲烷，室溫，1h。加入三乙基硅烷作為正離子清除劑，效果明顯，可以提高收率。【Tetrahedron ?Lett.,?33,?5441(1992)】
三、TFA，苯甲硫醚，93%收率。在此例中苯甲硫醚起到至關重要的作用。【Org. Lett.,?1,?79(1999)】
另外苯酚和1,3-二甲氧基苯也常被用作正離子清除劑，對于一些富電子的底物的水解反應中，加入正離子清除劑非常重要。
四、乙酸，HBr，10℃，10min，70%收率，氨基酸上的鄰苯二甲酰或三氟乙酰基對此條件穩定，Cbz和Boc被去保護。【J. Am. Chem. Soc., 82, 3359(1960)】
五、HCl，AcOH，二氯甲烷，5℃，2h。叔丁醚和Fmoc基團不受影響。【Tetrahedron ?Lett.,?38,?5069(1997)】
六、硫酸，二氯甲烷，室溫，6h，89-98%收率。此條件可以去保護Boc和金剛烷酯。【Tetrahedron ?Lett.,?46,?2075(2005)】
七、硝酸，二氯甲烷，0℃，92-99%收率。此條件比常用的TFA的反應速度更快。【Tetrahedron ?Lett.,?39,?9255(1998)】
八、KOH，18-冠-6，甲苯，100℃，5h，94%收率。此條件用于芳香叔丁酯的去保護，但此條件對于多官能團底物太劇烈，不適用。【J. Am. Chem. Soc., 89, 7017(1967)】
九、50% aq. NaOH，芐基三乙基氯化銨，二氯甲烷，90-98%收率。【Tetrahedron ?Lett.,?44,?2359(2003)】
十、叔丁醇鉀（2eq），THF，0℃，35-100%收率。【Tetrahedron ?Lett.,?41,?655(2000)】
十一、NaH, DMF，室溫2-24h或70℃，60-87%收率，此條件是通過DMF分解得到的MeNNa起作用的。【Synlett，1107（2002）】
十二、TBSOTf，2,6-lutidine，二氯甲烷，室溫，93%收率，此條件是將叔丁酯轉化為硅酯。【J. Am. Chem. Soc., 119, 10073(1997)】
十三、四氯化鈦，二氯甲烷，-10到0℃，54-91收率，此條件常用于頭孢素叔丁酯去保護。【Tetrahedron ?Lett.,?39,?1625(1998)】
編譯自： Protective groups in organic synthesis (Wuts & Greene,4th Ed), P:?582-588.
