全C(sp3)季碳化合物的制備一直是有機(jī)合成中的一個(gè)難點(diǎn)。采用Cu、Co等金屬催化的傳統(tǒng)親電/親核偶聯(lián)反應(yīng)體系雖然取得了較好的進(jìn)展，但在烯丙基基團(tuán)引入季碳中心時(shí)，α/γ區(qū)域選擇性一般較難控制。鑒于烷基化合物的烯丙基化反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中一類(lèi)重要的反應(yīng)，在材料化學(xué)和藥物合成領(lǐng)域也具有廣闊的應(yīng)用前景，開(kāi)發(fā)廉價(jià)金屬催化的新型烯丙基化形成季碳的新方法仍然具有重要的價(jià)值。
最近，上海大學(xué)的龔和貴教授課題組基于鎳催化的兩種親電試劑的直接還原偶聯(lián)（cross-electrophile coupling）體系，實(shí)現(xiàn)了鎳催化非活化的三級(jí)鹵代烷烴與烯丙基碳酸酯的還原偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)建了烯丙基化的季碳化合物。
圖1. 鎳催化三級(jí)鹵代烷烴與烯丙基碳酸酯的還原偶聯(lián)反應(yīng)
作者利用2-苯基烯丙基碳酸酯與叔丁基溴作為模板底物，通過(guò)對(duì)鎳催化劑、配體以及添加劑進(jìn)行篩選和反應(yīng)條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在以NiBr2·glyme為催化劑、iPr-Pybox為配體、MgCl2及pyridine為添加劑、Zn為還原劑、DMA為溶劑的條件下（method A），目標(biāo)化合物2a的產(chǎn)率可以達(dá)到81%（圖2）。
圖2. 2-取代烯丙基碳酸酯使用的優(yōu)化反應(yīng)條件
然而，對(duì)于3位修飾的烯丙基碳酸酯，該反應(yīng)條件下反應(yīng)的效率較低。因此作者進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，以Ni(COD)2為催化劑、dtBBipy為配體、MgCl2以及吡啶-2,6-二胺為添加劑、Zn為還原劑、DMA為溶劑（method B，圖3），反應(yīng)以86%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物18a。
圖3. 3-取代烯丙基碳酸酯使用的優(yōu)化反應(yīng)條件
對(duì)于1位烷基取代的烯丙基碳酸酯，最優(yōu)反應(yīng)條件采用4,7-二甲氧基-2,9-二甲基-1,10-菲啰啉控制產(chǎn)物中雙鍵的E/Z構(gòu)型比（method C，圖4）。
圖4. 1-取代烯丙基碳酸酯使用的優(yōu)化反應(yīng)條件
在最優(yōu)條件下，作者對(duì)該反應(yīng)的適用性進(jìn)行了考察，代表性的實(shí)例如圖5所示，該反應(yīng)體系的底物適用范圍非常廣泛，官能團(tuán)的兼容性也非常好，如酚羥基可以在反應(yīng)條件下穩(wěn)定存在。偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率都比較理想。
圖5.底物拓展的實(shí)例
此外，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了初步的研究，反應(yīng)過(guò)程中有烷基自由基生成，并通過(guò)氘代甲基化烯丙基醚的自由基環(huán)化反應(yīng)得到驗(yàn)證。反應(yīng)過(guò)程中生成了1:1的非對(duì)映異構(gòu)體（圖6）。
圖6. 烷基自由基參與的反應(yīng)機(jī)理的研究
最后，作者通過(guò)單氘代烯丙基碳酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，Ni更傾向于加成到雙鍵的端位，形成中間體A，生成產(chǎn)物b，這一結(jié)果從側(cè)面說(shuō)明生成反應(yīng)可能不是經(jīng)過(guò)π-allyl中間體，而是η1-allyl-Ni中間體控制的，從而導(dǎo)致生成A和B的比例不一致（圖7）。
圖7. 單氘取代烯丙基碳酸酯參與的反應(yīng)
綜上所述，采用Ni催化烯丙基碳酸酯與三級(jí)鹵代烷烴的還原偶聯(lián)生成烯丙基化季碳化合物的新方法為高效構(gòu)建全C(sp3)季碳化合物提供了一條新的途徑。該方法的成功建立也為兩種親電試劑參與還原偶聯(lián)化學(xué)的發(fā)展起到了重要的推動(dòng)作用。
該論文作者為：Haifeng Chen, Xiao Jia, Yingying Yu, Dr. Qun Qian, Prof. Hegui Gong
