過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代（AAS）反應是構建含手性碳-碳鍵和碳-雜鍵化合物的一類非常好的方法。與使用更加普遍的鈀催化體系相比，銥催化的AAS反應一般得到支鏈型的烯丙基類化合物。
圖1. 過渡金屬催化的烯丙基取代反應。圖片來源：Chem. Sci.
盡管銥催化的不對稱烯丙基烷基化（AAA）反應在過去幾十年中得到了良好的發展，插烯類親核試劑參與的AAA反應報道卻非常少。2014年，Hartwig團隊報道了第一例插烯類底物的AAA反應。2015年，J?rgensen團隊報道了有機小分子二烯胺活化與銥催化相結合的AAA反應。不久以后，Stoltz團隊報道了不飽和丙二酸酯參與銥催化的AAA/Cope重排反應。
香豆素結構是許多天然產物和具有生物活性分子的核心骨架，因此合成該類手性化合物具有很重要的意義。4-甲基香豆素作為插烯類底物參與的不對稱反應也引起化學家的關注和研究。2016年，Lautens團隊首次報道了銠催化4-甲基香豆素與含氧雙環化合物的不對稱去對稱化反應，得到4-甲基香豆素γ位烯丙基烷基化的產物。不久以后，印度科學研究所的Santanu Mukherjee團隊實現了有機分子催化4-甲基香豆素參與Morita-BaylisHillman類型的反應。最近，他們報道了首例銥催化4-甲基香豆素與丙烯酯的AAA反應。他們使用容易制備的線性烯丙基碳酸酯作為烯丙基親電試劑，在4-甲基香豆素的γ位引入非官能化的烯丙基基團，反應具有優異的產率和選擇性。相關工作發表在Chemical Science?上。
圖2. 對映選擇性的插烯類AAA反應。圖片來源：Chem. Sci.
作者首先選擇4-甲基香豆素1a和碳酸叔丁基肉桂酯2a作為模板底物對反應條件進行篩選，主要考察一系列手性的膦配體、溶劑和堿對反應結果的影響，最終權衡產率和對映選擇性，L1作為配體，二氯甲烷作為溶劑、DABCO作為堿是最佳的反應條件，反應以86%的產率和98:2的對映選擇性得到手性產物3aa。
圖3. 反應條件的篩選。圖片來源：Chem. Sci.
作者首先固定4-甲基香豆素1a，考察碳酸叔丁基烯丙酯2中R取代基對反應結果的影響。當R是芳基取代基或雜環取代基時，反應都能以良好的產率和優秀的對映選擇性得到目標產物，然而當R是2位含有取代基的苯，如2,4-二氯取代的苯或是位阻較大的1-萘基時，產物的對映選擇性出現大幅度下降，說明大位阻的芳基取代基對反應的對映選擇性不利。當R為烷基取代基或烯基取代基時，反應體系同樣能以優秀的產率和對映選擇性得到目標產物。
圖4. 碳酸叔丁基烯丙酯底物適用性的考察。圖片來源：Chem. Sci.
作者隨后重點考察4-甲基香豆素苯環取代基對反應結果的影響，不管苯環上修飾的是吸電子取代基還是供電子取代基，反應都能以中等到優秀的產率和優秀的對映選擇性得到目標產物。
圖5. 4-甲基香豆素底物適用性的考察。圖片來源：Chem. Sci.
作者接著考察4-甲基香豆素α取代基對反應結果的影響，當X是氰基、酰胺或酯基時，反應都能以優秀的產率和對映選擇性得到目標產物。而當X為羧基或未取代時，基本上得不到產物。這些結果表明，α位含有吸電子取代基對反應的重要性。
圖6. 4-甲基香豆素α取代基對反應結果的影響。圖片來源：Chem. Sci.
為了合成α位無取代基的烯丙基烷基化產物3ma，作者嘗試了設計底物1n和1o的烯丙基烷基化/烯丙基消除/脫羧反應合成3ma，然而并沒有成功，只得到副產物1m。作者還嘗試了通過底物1n的脫羧烯丙基轉移反應構建3ma，同樣只能得到副產物1m。最終，作者通過產物3ja的水解/脫羧兩步反應迂回合成了產物3ma，在轉化過程中，產物的對映選擇性沒有受到任何影響。
圖7. α位無取代基產物的合成。圖片來源：Chem. Sci.
為了證明反應的實用性，作者進行了克量級規模制備的研究，并進行了一系列的產物衍生化實驗。他們選擇1a和2a作為模板反應參與克量級規模的合成，最終以88%的產率和95:5的對映選擇性得到產物3aa，其對映選擇性可通過一次重結晶提高到98:2。化合物3aa可氧化為環氧化合物5，又可在堿性條件下通過逆Knoevenagel縮合/水解反應，以63%的產率得到化合物4。此外，化合物3aa先通過Pd/C催化雙鍵氫化得到化合物6，其再與硫反應得到三環手性化合物7。化合物3aa也可與丙烯酸酯在Grubbs-II催化劑的作用下進行烯烴復分解反應，得到不飽和酯8。
圖8. 克量級規模的制備以及產物的衍生化實驗。圖片來源：Chem. Sci.
作者提出如下反應機理，銥催化劑首先與配體作用得到中間體A，接著發生配體解離得到物種B，B再與碳酸叔丁基烯丙酯配位/氧化加成/脫羧得到π烯丙基銥中間體C。D接著對C進行加成反應得到物種E，產物從金屬中心解離，重生物種B完成催化循環。
圖9. 反應可能的機理。圖片來源：Chem. Sci.
總結
Santanu Mukherjee團隊報道了首例銥催化4-甲基香豆素與碳酸叔丁基烯丙酯的不對稱烯丙基烷基化反應，無需預活化4-甲基香豆素，便可在底物中引入非官能化的烯丙基，高效構建一系列手性的香豆素類化合物。該催化體系可成功用于克量級規模的合成，產物經過簡單的化學轉化可合成一系列衍生化。作者還將探索其他插烯類型的親核試劑，以期對該催化體系做進一步拓展。
