C(sp3)?H鍵對映選擇性地轉化為C(sp3)?C(sp3)鍵可用于構建包含復雜立體中心的分子骨架。氧化條件下過渡金屬催化的不對稱C?C鍵形成反應的報道相對較少。盡管Pd(0)催化的烯丙基取代反應可以廣泛用于手性C(sp3)?C(sp3)鍵的構建，但直接不對稱烷基化反應尚無報道。現有的方法僅限于一些具有特殊活性的烯烴和親核試劑反應，主要原因是在酸性、氧化條件下，過渡金屬介導的過程中缺少相應的手性配體。以往的C?H鍵烷基化反應依賴于手性磷酰胺類配體，反應僅具有中等的對映選擇性，為了實現更好的不對稱誘導，必須加入基于BINOL的手性磷酸。此外，磷酰胺配體對氧化反應條件敏感，需要重復添加催化劑及嚴格除氧。
近日，美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（UIUC）的M. Christina White教授課題組報道了一種新穎、高度可調(S,S)或(R,R)構型的芳基亞砜-噁唑啉配體，實現了Pd(II)催化烯丙基芳香烴和脂肪族烯烴的不對稱C?H鍵烷基化反應，烯烴底物能和多種親核試劑反應，并具有優秀的立體選擇性（平均>90% ee；10 : 1 d.r.）。Pd(II)/cis-ArSOX體系對控制反應的立體選擇性具有重要的作用，相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.?上。
圖1. 不對稱烯丙基C-H鍵烷基化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
氧化穩定的鈀(II)/雙亞砜催化體系可以實現普適的烯丙基C?H鍵烷基化反應，但尚無相應的不對稱反應報道。基于前人的工作，作者設想使用手性亞砜結構的配體能獲得Pd(II)/cis-(S,S)-ArSOX配合物，其手性環境可能會影響親核試劑的對映選擇性。此外，ArSOX具有高度模塊化的特性，人們可以對配體的位阻和電性進行調控，對不同親核試劑具有更好的適用性。
作者首先以2-硝基四氫萘酮（1）與烯丙基苯（2）之間的不對稱烷基化反應作為模板反應對反應條件進行篩選。在(S,R)-ArSOX（L1）參與的不對稱烯丙基氧化反應的條件下，烷基化的產率為65%，ee值為?20%（圖2，entry 1），使用(S,S)-ArSOX（L2）作為配體對映選擇性得到提高（64% ee，entry 2）。使用對甲苯基修飾的亞砜類配體（L3）可以取得類似的結果，但合成更加容易 (entry 3)。酸性的預親核試劑可在Pd(II)催化劑中OAc-的作用下進行原位去質子化，由此產生的正負離子對可以影響反應的立體選擇性。他們對不同陽離子的醋酸鹽進行考察，發現Zn(OAc)2作為添加劑，苯/二氧六環作為混合溶劑的條件下，反應的選擇性提高到79%（entry 4）。溫度降低到5 °C，對映選擇性進一步提高（entry 5）。作者還對噁唑啉配體的位阻和電子效應進行考察，發現使用L7作為配體能使對映選擇性提高到92%（entry 9）。
圖2. 反應條件的篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者以L7作為配體，固定2-硝基四氫萘酮底物，考察末端烯烴的底物適用范圍（圖3）。不同對位取代的烯丙基芳香烴都能夠順利地參與反應，取代基的電性對該反應沒有明顯的影響，均能以中等至良好的收率以及優秀的對映選擇性得到目標產物，為進一步的衍生化打下基礎。含有游離芐醇（3e）的底物也能順利完成烷基化，沒有觀察到醇的氧化。各種生物相關的雜環化合物也能成功地與2-硝基四氫萘酮反應，產率良好，對映選擇性優秀。值得注意的是，含有螯合和可氧化硫的苯并噻吩（3i）參與反應也取得了良好的產率和優秀的對映選擇性（92% ee）。作者接下來考察了四氫萘酮底物，商業可得的5′-、6′-和7′-位O-取代的四氫萘酮（3l，n，p）均可作為親核活性骨架，6-溴代底物還可用于進一步衍生化（3m）。產物中的酮官能團可以進一步衍生化：如氫化還原、與格氏反應，都能以優秀的非對映選擇性得到手性目標產物。
圖3. 2-硝基四氫萘酮及烯丙基芳香烴類底物適用范圍的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
β-酮酯是一類重要的親核試劑，可用于合成多種中間體，并迅速構建復雜分子的核心骨架。作者考察了β-酮酯6和7，它們都具有呋喃-3-酮結構，這是一類具有廣譜藥物活性的天然產物核心骨架。他們使用此前反應中效果最優的SOX配體L5和L7參與反應，得到了中等的對映選擇性（74%和70%）。選用含有給電子取代基3，4，5-三甲氧基苯基的噁唑啉配體（L8）可使對映選擇性增加到89%（圖4，entry 3），引入CF3基團的配體（L9）可使對映選擇性進一步提高到91%，且具有良好的反應活性（entry 4）。他們還對Pd(OAc)2/L9配合物進行晶體結構分析，其中存在π?π相互作用，三甲氧基芳基的取代基為向外朝向，由此可能提高了反應的對映選擇性。親核試劑7在L9作為配體時參與反應，得到87%的對映選擇性（entry 5），選用優化的配體L10，ee值提高到90%。
β-酮酯6和7烷基化反應的底物適用范圍廣（圖4B），在Pd(II)/L9催化體系下，即使在較低的催化劑負載量（5 mol%）下，親核試劑6仍具有很高的活性。6-甲氧基和6-氟取代基都可以兼容，反應分別以良好的產率和對映選擇性得到烷基化產物9b和9c。對于末端烯烴底物，不同位阻和電性的烯丙基芳香烴底物都可發生烷基化，且具有良好的反應活性和對映選擇性。重要的藥效團及雜環類化合物，如無保護基修飾的環丙酰胺（9d）、磺胺（9e）、黃樟素（9f）、四氫喹啉（9g）和苯并噁嗪酮（9h）等，都表現出了良好的兼容性。他們還對9e的晶體結構進行分析確定了其絕對構型為R。此外，以往的不對稱烯丙基C?H鍵烷基化反應中不適用的非活化末端烯烴在Pd(II)/ArSOX催化體系下也可以取得良好的產率和中等的對映選擇性（9i，9j）。對于含有全碳季碳手性中心的吲哚酮基β-酮酯類親核試劑（11a），反應也具有中等水平的對映選擇性（79% ee）。吲哚酮（11b）的4位進行取代基修飾有利于不對稱誘導，該類底物與一系列烯丙基芳香烴（11c，11d）反應，能得到超過90%的ee值。
圖4. 和β-酮酯反應的烯丙基苯底物適用范圍的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
雖然非手性的脂肪族底物在結構多樣性方面受到限制，但相應的手性底物可為復雜結構的C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯反應奠定了基礎。作者作者發現在Pd(II)/L9催化體系下，雌酮衍生物12與親核試劑6進行不對稱烷基化反應，能以89%的產率和16:1的非對映選擇性得到產物13a。當使用對映異構體配體ent-L9時，不對稱誘導發生反轉，以90%的產率得到其非對映異構體（18：1），其絕對立體化學通過單晶結構分析予以確證。吡咯（12b）、Weinreb酰胺（12c）、1,2-二醇（12d）和雄甾酮衍生物（12e）等底物可順利參與反應，表明Pd(II)/ArSOX體系在手性底物的不對稱誘導中也能發揮重要作用。
圖5. 非對映選擇性的烯丙基C-H鍵烷基化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
總結
M. Christina White教授課題組發展了一類新型的不對稱烯丙基C?H鍵烷基化催化體系Pd(II)/cis-ArSOX。該催化體系的底物適用性好，反應具有良好的產率和立體選擇性。作者將對SOX類配體的催化體系進一步拓展，為經歷氧化途徑的金屬催化反應搭建更廣闊的平臺。
