酮類化合物的α位對映選擇性官能化反應在藥物合成等領域具有重要的價值。該類反應一般是通過酮的烯醇化物與親電試劑偶聯得以實現。但是，烯醇化物與雜原子親電試劑形成碳-雜（C-X）鍵時需要雜原子親電試劑中的雜原子具有一定的親電特性，并且這些試劑通常不具有最終產物中的取代基，由此使酮類化合物的α-官能化更加復雜，比如酮α位C-N鍵的形成可以亞硝基芳烴、偶氮二羧酸酯、疊氮基碘試劑和羥胺等試劑作為親電試劑，但是初始形成的產物需要斷裂氮-雜（N-X）鍵或消除氮原子修飾的?；拍苌上鄳陌?。對于C-O鍵的形成也是如此，化學家已發展了亞硝基芳烴、氧雜吖丙啶、過氧化物甚至氧氣作為親電試劑的方法在酮的α位選擇性引入氧原子，但實現羰基化合物與烷氧基鹽及苯氧基鹽的C-O鍵形成的方法仍舊很少。而形成C-S鍵需要使用二硫化物、次磺酰胺及次磺酰氯作為親電試劑，使用硫醇鹽無法實現。另外，反應中的烯醇化物通常具有手性，一系列催化劑（如手性胺、路易斯酸、相轉移催化劑和光氧化還原催化劑）已經用于烯醇化物親核試劑與碳親電試劑的偶聯，但是目前很難實現烯醇化物和雜原子親電試劑的偶聯。還有一些酮的α-官能化產物不能通過烯醇化物與烷基或者羰基親電試劑反應得到，如1,4-二羰基化合物，該類產物一般是通過烯醇化物的氧化偶聯制備，不過反應過程中無法控制手性（圖1a）。因此，找到一種適用范圍更廣的方法在酮類化合物的α位對映選擇性地形成C-C和C-X鍵成為值得思考的問題。
圖1. 實現酮類化合物α-官能化的方法。圖片來源：Nat. Chem.
最近，美國加州大學伯克利分校的John F. Hartwig教授提出以叔丁基二甲基硅基作為保護基團修飾含有烯丙基酯的酮類衍生物，形成的烯醇硅醚作為親電試劑，在銥催化劑的條件下形成烯丙基銥物種，進而與不同的雜原子及碳親核試劑反應，以高產率及對映選擇性實現了酮類化合物的α-官能化（圖1b）。相關工作發表在Nature Chemistry?上，第一作者為Zhi-Tao He博士。
圖2. John F. Hartwig教授和Zhi-Tao He博士。圖片來源 ：UC Berkeley
為了證明該方法中硅烷保護基團的重要性，作者首先使用未保護的γ-碳酸酯基烯酮（2a）作為底物（圖3a），以芐胺為親核試劑，體系只有2a與芐胺Michael加成的產物。為了避免Michael加成的競爭過程，作者將酮轉化為相應的烯醇硅醚。當保護基團為三甲基硅烷（Trimethylsilyl，TMS）時（圖3b），產物中依然有Michael加成反應的產物，而當保護基團為叔丁基二甲基硅烷（tert-butyldimethyl silyl，TBS）時（圖3c），酮α位發生烯丙基取代的產率（7a）為58%，e.e.值為97%，枝狀與線性產物的比例（branched to linear ratio，b:l）為13:1。這些結果證明選擇合適的硅烷基團保護羰基對該反應具有重要的意義。
圖3. 證明酮類化合物α-官能化中硅烷保護基團的重要性。圖片來源：Nat. Chem.
隨后作者研究了不同酮類化合物在TBS基團的保護下與不同種類親核試劑反應的產率和對映選擇性（圖4）。由7a-7j的結果可得，無論底物中含有烷基、環烷基、苯基、烯基、氟、全氟烷基或者苯氧烷基，以芐胺為親核試劑時產物的產率和對映選擇性都較高。作為親核試劑的胺適用范圍也很廣，從7k-7s可得，無論一級烷基胺是否具有手性，產物的產率和對映選擇性都較高。手性胺具有其它官能團，比如含有羥基或四氫呋喃時可以高產率、高對映選擇性和區域選擇性地得到相應的產物（7q-7r）。另外，即使親核試劑是手性的飽和烴基胺（7s）時產率也達到70%（d.r. = 95:5；b:l > 20:1）。當親核試劑為二級烷基胺、芳香胺、雜芳香胺（7t-7y）或環狀仲胺(7t、7x、7y)時，反應的產率、對映選擇性和區域選擇性都較高。只有芳香胺作為親核試劑時，反應需要銥催化劑的預活化（常加入1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane；DABCO）），銥催化烯丙基取代反應需要堿輔助的環金屬化形成金屬雜環狀催化劑，而芳香胺堿性弱，不能誘導該反應的發生。作者還研究了該方法在修飾氨基酸和氨基醇方面的應用，產物的產率和對映選擇性同樣也很好（8a-8e）。以上結果證明該方法對含氮親核試劑具有良好的適用范圍。
圖4. TBS基團保護的酮衍生物與含氮親核試劑反應的產率和對映選擇性。圖片來源：Nat. Chem.
另外，作者還研究了該方法在構建C-O、C-S和C-C鍵方面的適用情況（圖5）。1a能與苯氧基鹽反應得到9a（產率為71%；ee值為94%；區域選擇性為13:1）。對于鄰位有取代基的苯氧基鹽，雖然反應溫度較高、速率較慢，但是依然能高產率和高選擇性地得到相應的產物（9b）。由氨基酪氨酸得到的氧親核試劑衍生物也能參與該反應（9c-9f），即使是含有酪氨酸的多肽（9g）和相似結構的雌甾二醇（9h）也適用于該體系。傳統制備α-硫化羰基化合物時硫具有親電性，而在該工作中，反應以芳香硫酚鈉作為親核試劑，盡管硫原子常導致催化劑中毒，但在該體系中與1a反應，產物的產率、對映選擇性和區域選擇性依然很高（10a-10c）。4-甲基苯硫酚鈉作為親核試劑可以與不同的酮類烯醇化衍生物反應（10d-10i）。作者最后利用丙二酸酯和1,3-二酮化合物作為預親核試劑，與酮類烯醇化物親電試劑反應構建C-C鍵（圖5，11a-11i）。其中二苯甲酰甲烷作為親核試劑時產物產率高達95%，ee值為98%（11i），為雙羰基化合物通過不對稱偶聯過程得到1,4-二羰基化合物提供了新的策略，也為酮類化合物的對映選擇性烷基化提供了新方法。該反應得到的產物還能再轉化為相應的酮化合物（圖6）。作者利用Et3N?3HF消除TBS保護基可避免產物外消旋化，對映選擇性得到很好地保持。
圖5. 銥催化條件下利用含有烯丙基酯的酮衍生物構建C-O、C-S和C-C鍵。圖片來源：Nat. Chem.
圖6. 銥催化烯丙基取代反應產物的選擇性轉換。圖片來源：Nat. Chem.
總結
John F. Hartwig教授提出利用銥催化的烯丙基取代反應在酮羰基α位對映選擇性地構建C-N、C-S、C-O和C-C鍵的新方法。羰基在TBS保護基修飾下可與多種親核試劑發生烯丙基取代反應，比如一級和二級烷基胺、芳基胺、苯氧基鹽、硫酚鹽、丙二酸鹽和1,3-二酮化合物。所有親核試劑可在同一催化體系下順利參與反應，與傳統利用親電試劑對酮進行選擇性α-官能化的方法相比，氮、氧、硫及碳等親核試劑無需轉化為相應的親電試劑，可直接參與反應，由此拓展了底物的適用范圍。許多天然小分子也可以參與該反應，如氨基醇、氨基酸和多肽。該方法為實現酮類化合物的α-官能化提供了一種有效而通用的策略。
