“構(gòu)成動態(tài)化學(xué)”（Constitutional dynamic chemistry，CDC）涉及分子組分的動態(tài)重組，通過非共價相互作用或可逆共價鍵作用產(chǎn)生。動態(tài)共價化學(xué)（Dynamic covalent chemistry，DCC）是一種構(gòu)建具有高度結(jié)構(gòu)多樣性化合物的方法。符合可逆反應(yīng)途徑DCC的代表性例子包括胺/羰基縮合反應(yīng)、酯交換反應(yīng)、二硫醚交換反應(yīng)、肽交換反應(yīng)、硼酸酯生成、烯烴復(fù)分解和Diels-Alder反應(yīng)等。
近日，法國斯特拉斯堡大學(xué)（Université de Strasbourg）的Jean-Marie Lehn教授課題組在J. Am. Chem. Soc.?上發(fā)表文章，報道了巴比妥酸鹽衍生的Knoevenagel（Kn）化合物和亞胺之間的C=C/C=N鍵復(fù)分解反應(yīng)。巴比妥酸鹽衍生的Kn化合物和亞胺在非極性溶劑、沒有催化劑時也能發(fā)生快速可逆的動態(tài)共價鍵C=C/C=N鍵交換。反應(yīng)通過與四元氮雜環(huán)形成有關(guān)的有機復(fù)分解機理進(jìn)行，活性中間體通過亞胺的C=N基團加成到Kn化合物的C=C鍵中。該研究為探索涉及（強）極化C=C鍵和各種亞胺的一系列動態(tài)體系開辟了道路，也為拓展共價動態(tài)聚合物和多分子組裝提供了借鑒。
有機復(fù)分解反應(yīng)，包括在有機溶劑中發(fā)生的烯烴復(fù)分解以及亞胺交換/復(fù)分解，都是在催化劑的作用下發(fā)生的。有趣的是，在以往的工作中，作者發(fā)現(xiàn)C=C/C=N鍵的交換反應(yīng)不需要添加任何催化劑。他們從1,3-二甲基巴比妥酸（DMBA）衍生的Kn化合物出發(fā)，與亞胺混合，反應(yīng)在低極性的有機溶劑（如氯仿、二氯甲烷）中實現(xiàn)了快速可逆的亞胺C=N鍵和強極化C=C鍵之間的互換。該反應(yīng)是一種非常快的動力學(xué)過程，暗示了反應(yīng)可能經(jīng)歷復(fù)分解的機理，即先形成四元氮雜環(huán)中間體，開環(huán)后再形成新的亞胺和Kn化合物。
圖1. 巴比妥酸衍生的Knoevenagel化合物與亞胺之間發(fā)生交換反應(yīng)可能的機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了進(jìn)一步觀察并探索影響交換反應(yīng)的因素，作者進(jìn)行了一系列的比較實驗以更深入地研究互換反應(yīng)中兩個底物取代基對反應(yīng)的影響。鄰位存在取代基時，取代基的空間位阻同樣也對反應(yīng)結(jié)果具有重要的影響。正如預(yù)期的那樣，在Knoevenagel化合物中引入2,4,6-三甲基苯基后，Knoevenagel化合物與醛亞胺A6的反應(yīng)受到抑制（14小時后產(chǎn)率小于5％）。與Kn1和A6（小于3分鐘）的反應(yīng)相比，他們觀察到Kn7（含有o,p-二硝基苯基）參與反應(yīng)時反應(yīng)速率也非常緩慢。作者還進(jìn)一步獲取Kn7化合物的晶體結(jié)構(gòu)，可以看出巴比妥酸鹽和二硝基苯環(huán)處于垂直方向。他們對其他類型的亞胺也進(jìn)行了研究，脂肪族胺或龐大的金剛烷胺衍生的亞胺也可以順利地參與反應(yīng)，但是肟和腙與Knoevenagel化合物Kn1混合無法發(fā)生反應(yīng)。因此，他們認(rèn)為有必要對不同親核性的亞胺對反應(yīng)的影響進(jìn)行研究，將4-二甲基氨基苯甲醛（DMABA）加入Kn4和A5的混合物中，證實了反應(yīng)經(jīng)歷協(xié)同的復(fù)分解機理，而不是“水解路線”。Kn4和A5之間的交換反應(yīng)很快（5分鐘內(nèi)），但是交換副產(chǎn)物Kn6和A6沒有觀察到，甚至10小時后在反應(yīng)混合物中也未觀察到。
圖2. Kn化合物和醛亞胺之間的復(fù)分解反應(yīng)及取代基對反應(yīng)的影響。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了研究Knoevenagel化合物參與復(fù)分解反應(yīng)的交換速率，作者還對設(shè)計了600 MHz的二維交換光譜（EXSY）實驗。Kn1和A5反應(yīng)不到3分鐘就達(dá)到平衡，隨后又進(jìn)行了2D EXSY實驗，所有的交換交叉峰都清楚地證實了Kn1-A1和Kn5-A5對之間質(zhì)子信號的可逆轉(zhuǎn)換。他們通過對a和a’質(zhì)子的對角峰和交叉峰進(jìn)行積分，計算出平衡態(tài)下Ha和Ha’之間的轉(zhuǎn)換頻率a為0.490 Hz，可逆反應(yīng)為0.285 Hz。
圖3. 幾組Kn化合物和亞胺反應(yīng)的核磁共振1H譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖4. 核磁共振二維EXSY譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
他們還將修飾氮雜環(huán)修飾另一個環(huán)來穩(wěn)定中間體，使其中的亞胺結(jié)構(gòu)不會在復(fù)分解過程中受到影響（圖5）。為此，作者使用環(huán)亞胺代替非環(huán)狀N-芐基亞胺作為原料，在-25 ℃時將Kn7與A4混合，1H NMR監(jiān)測沒有觀察到反應(yīng)發(fā)生，但當(dāng)體系的溫度升高到室溫時發(fā)生交換并生成產(chǎn)物，但未檢測到中間體。相反，當(dāng)Kn7與SC的反應(yīng)在≤ -25 ℃進(jìn)行時，圖6所示的1H NMR譜在3分鐘內(nèi)就能觀察到。
圖5. 環(huán)亞胺參與的復(fù)分解反應(yīng)。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖6. 從環(huán)狀亞胺形成中間體AI的核磁共振1H譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
為了進(jìn)一步證實這一結(jié)構(gòu)，他們還在相同的條件下設(shè)計了二維核磁共振波譜實驗。COSY譜提供了不同質(zhì)子之間的相關(guān)性，氫原子H11、H11’之間的相關(guān)峰很強，意味著彼此十分接近，可能在同一個碳上，并存在大自旋耦合常數(shù)（J11/11′ = 12 Hz），H8和H8’（J8/8′ = 13.2 Hz）也是如此，兩者都與H5有關(guān)。H1和H2、H2和H3的相關(guān)信號較弱（J1/2 = 2.4 Hz，J2/3 = 8.4 Hz），表明它們與苯環(huán)上的質(zhì)子存在3或4根鍵的距離。
圖7. 中間體AI的二維COSY譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
異核單量子關(guān)聯(lián)（HSQC）譜也表明H11和H11’以及H8和H8’屬于CH2基團。此外，H8’、H9和H10信號在1H NMR譜中部分重疊，但在HSQC譜中得以分辨。所有這些表征結(jié)果都有力證明了含有四元氮雜環(huán)中間體AI的結(jié)構(gòu)，即在Knoevenagel化合物Kn7的C=C鍵引入SC1的亞胺基形成四元氮雜環(huán)。他們還設(shè)計了400 MHz的ROESY譜以觀察化學(xué)交換信號。結(jié)果表明，Kn7的H4信號與AI的H4有一個交叉峰，表明它們之間存在交換。Kn7的所有芳香氫（H1-H3）都與AI有交叉峰。另一方面，H8和H8’以及H11和H11’分別位于相同的碳上，也存在交換交叉峰。
圖8. 中間體AI的二維HSQC譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
圖9. 中間體AI的400 MHz的ROESY譜。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
反應(yīng)初始時期（<10 min），AI（22.0 mm）和Kn7（4.6 mm）是優(yōu)勢組分（>90%），隨后出現(xiàn)了另一物種D2（質(zhì)譜檢測），在前5小時增加到8.2 mm，42小時后降至1.0 mm。作者認(rèn)為D2是通過Kn7和SC4反應(yīng)形成的副產(chǎn)物，即SC1的二聚體。
圖10. 中間體AI的可能轉(zhuǎn)化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
——總結(jié)——
Jean-Marie Lehn教授設(shè)計了巴比妥酸鹽衍生的Knoevenagel化合物與亞胺在有機溶劑中的C=C/C=N鍵交換反應(yīng)，在無金屬催化劑或質(zhì)子催化劑參與的情況下，通過有機復(fù)分解過程進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)構(gòu)效應(yīng)與不同參數(shù)對反應(yīng)平衡的影響一致，如Knoevenagel化合物內(nèi)的共軛、亞胺N的親核性和溶劑極性等。此外，他們可以穩(wěn)定得到四元氮雜環(huán)中間體AI，并通過NMR和HRMS光譜對其表征。該研究為合成動態(tài)聚合物提供了一種全新、有效的方法，在復(fù)雜分子的合成、有機材料和催化等領(lǐng)域也具有廣闊的應(yīng)用前景。
