Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepin和tetrahydrobenzoxazocin這三類雜環(huán)骨架廣泛存在于天然及合成的生物活性化合物中。文獻(xiàn)報(bào)告的方法通常需要多步合成去分別制備這些骨架（圖 1, A-D）。最近，美國(guó)麻省大學(xué)（波士頓）張煒（Wei Zhang）教授課題組成功開(kāi)發(fā)了這三個(gè)雜環(huán)骨架的模塊化一鍋兩步合成方法，由簡(jiǎn)單原料合成的(3+2)環(huán)加成中間體可直接用于不同的(5+n)環(huán)化反應(yīng)，分別形成相應(yīng)的六、七和八元環(huán)。因?yàn)橹虚g體不需額外純化，不僅提高了合成效率而且減少了分離中間體所產(chǎn)生的廢溶劑。相關(guān)工作最近發(fā)表在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)Green Chemistry 雜志上
圖1. Dihydrobenzoxazine、tetrahydrobenzoxazepin和tetrahydrobenzoxazocin合成方法的比較。
一鍋法合成三個(gè)雜環(huán)骨架分別展示在圖2-4中。第一步(3+2)環(huán)加成反應(yīng)生成的中間體4可直接用于(5+1)環(huán)化反應(yīng)。包括與1,1-二鹵代烷烴反應(yīng)生成dihydrobenzoxazines 5或與1,1′-carbonyldiimidazole反應(yīng)生成dihydrobenzooxazinones 6。如果中間體4直接與1,2-二溴乙烷進(jìn)行雙取代反應(yīng)，則生成(5+2)環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物tetrahydrobenzoxazepins 7。同樣，中間體4與1,3-二溴丙烷進(jìn)行(5+3)環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物，則生成tetrahydrobenzoxazepins 8。除了合成路線的開(kāi)發(fā)，本文還對(duì)每合種成方法進(jìn)行了多達(dá)九個(gè)綠色參數(shù)（green metrics）的評(píng)估，并與報(bào)道的合成方法進(jìn)行了比較，從多角度多層面證實(shí)了該合成工藝的簡(jiǎn)易高效和環(huán)境友好性。
圖 2. Dihydrobenzoxazines的合成
圖 3. Tetrahydrobenzoxazocins的合成
圖 4. Tetrahydrobenzoxazepins的合成
總結(jié)
本文報(bào)道了一個(gè)簡(jiǎn)易的模塊化反應(yīng)用于合成三類具有重要生物活性的雜環(huán)化合物。通過(guò)串聯(lián)(3+2)環(huán)加成和(5+n)環(huán)化反應(yīng)，建立了一鍋兩步的新合成方法。最大限度的簡(jiǎn)化了合成路線，提高了合成效率，并減少了用于分離的廢溶劑排放。定量的綠色參數(shù)分析證明了新合成方法具有的綠色合成優(yōu)勢(shì)。
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