天然產(chǎn)物Pateamine A 及其類似物DMDA-Pat A具有優(yōu)異的體內(nèi)抗癌活性。此外，在最近的小鼠試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Pateamine A能用于阻止惡病體質(zhì)（cachexia，癌癥或艾滋病所引起的致命性并發(fā)癥，目前尚無(wú)治療方法）所造成的肌肉萎縮。然而，該類重要的海洋天然產(chǎn)物來(lái)源非常有限，嚴(yán)重限制了對(duì)其生物活性的進(jìn)一步研究。最近，德國(guó)馬普煤炭所所長(zhǎng)Alois Fürstner教授團(tuán)隊(duì)基于新穎的鐵催化吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)策略，高效地完成了Pateamine A 及DMDA-Pat A的催化不對(duì)稱全合成。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者為卓春祥博士。
圖1. 天然產(chǎn)物Pateamine A 及其類似物DMDA-Pat A。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
鐵催化的化學(xué)在過(guò)去二十年內(nèi)受到了越來(lái)越多的關(guān)注。除了廉價(jià)易得、環(huán)境友好和無(wú)毒的特點(diǎn)，這個(gè)地殼豐富的過(guò)渡金屬為新化學(xué)的發(fā)現(xiàn)提供了很多機(jī)會(huì)。在最具代表性的交叉偶聯(lián)領(lǐng)域，很多情況下，鐵不僅能取代鈀或鎳催化劑，還能實(shí)現(xiàn)一些其他金屬無(wú)法實(shí)現(xiàn)的催化反應(yīng)。例如2-吡喃酮的開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)。Fürstner教授團(tuán)隊(duì)在2013年實(shí)現(xiàn)了鐵催化的2-吡喃酮的開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)，高立體選擇性地構(gòu)建了容易異構(gòu)化的2Z,4E-二烯酸結(jié)構(gòu)（圖2，Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 13071）。
圖2. 鐵催化的2-吡喃酮的開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)。圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.
基于該新穎的鐵催化吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)策略，針對(duì)Pateamine A 及DMDA-Pat A的合成，作者設(shè)計(jì)了如下逆合成分析（圖3）。Pateamine A中對(duì)生物活性起到關(guān)鍵作用的容易異構(gòu)化的2Z,4E-二烯酸結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)E中的紅色部分）可以“編碼”為穩(wěn)定的雜環(huán)2-吡喃酮（結(jié)構(gòu)F中的紅色部分），并且只有在大環(huán)內(nèi)酯化之前才通過(guò)鐵催化的開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)釋放出來(lái)。這樣的“內(nèi)部保護(hù)基”策略使得該合成路線更具實(shí)用性和可規(guī)模化。此外，通過(guò)鐵催化吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)策略，可以方便地在C22位引入通過(guò)其他方法難以引入的各種基團(tuán)，以用于Pateamine A類似物的多樣性合成。
圖3. Pateamine A 及DMDA-Pat A的逆合成分析。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
然而，在合成的后期要實(shí)現(xiàn)鐵催化的吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)將面臨著一系列挑戰(zhàn)。一方面，在底物F中，鐵催化必須要兼容多個(gè)不同的雜原子配位點(diǎn)；另一方面，C3位胺基或者酰胺的兼容性：a) 該基團(tuán)容易消除；b) 該基團(tuán)容易與C1的羰基一起作為雙齒配體，使鐵催化劑失活；c) 當(dāng)格氏試劑攫取胺基上的質(zhì)子后，所形成的鹽將會(huì)使反應(yīng)的選擇性和速率受影響。
圖4. 文獻(xiàn)報(bào)道的Pateamine A多烯側(cè)鏈引入的方法。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
此外，之前Romo和Pattenden團(tuán)隊(duì)關(guān)于Pateamine A全合成的研究中，發(fā)現(xiàn)胺基上的保護(hù)基的選擇性非常有限（圖4）。由于Pateamine A中敏感的多烯結(jié)構(gòu)，僅有TCBoc保護(hù)基才能在合成的末期能順利脫除。然而，在作者提出的鐵催化的路線中，含有多氯取代的TCBoc保護(hù)基將會(huì)碰到一些問(wèn)題，因?yàn)橥榛u化物通?？梢宰鳛殍F催化偶聯(lián)反應(yīng)的底物。
最后，分子中多烯側(cè)鏈的引入也需要仔細(xì)考察（圖4）。之前的全合成路線均使用Stille偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)引入該側(cè)鏈。然而，該反應(yīng)的效率都非常低（27%和36%收率）。當(dāng)使用C3無(wú)保護(hù)的伯胺底物時(shí)，該偶聯(lián)反應(yīng)不發(fā)生。作者認(rèn)為使用其小組發(fā)展的改進(jìn)的Stille偶聯(lián)反應(yīng)（Chem. Commun., 2008, 2873）將有望解決這些問(wèn)題。
噻唑片斷的催化不對(duì)稱合成。Romo和Pattenden小組報(bào)道的兩條Pateamine A的不對(duì)稱合成路線主要依賴于手性底物和手性輔基的使用，F(xiàn)ürstner教授團(tuán)隊(duì)則使用了更為現(xiàn)代的不對(duì)稱催化手段構(gòu)建了分子中的所有手性中心。對(duì)于噻唑片斷的合成（圖5），作者使用了商業(yè)可得的二溴噻唑3為起始原料，通過(guò)與烯丙基溴化鎂發(fā)生ene反應(yīng)或者使用Knochel教授發(fā)展的區(qū)域選擇性鋅插入反應(yīng)，均可以在C2引入烯丙基。隨后使用Morken教授發(fā)展的Pt催化的雙硼化/氧化策略，高對(duì)映選擇性地獲得了手性二醇（使用Sharpless雙羥化反應(yīng)，ee最高為65%）。值得一提的是，這是首例Pt催化的雙硼化反應(yīng)應(yīng)用于含有雜環(huán)的底物。
圖5. 噻唑片斷的催化不對(duì)稱合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
隨后，通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可以方便的在噻唑的4位引入共軛烯酯片斷，生成13（圖6）。作者通過(guò)使用銅催化的不對(duì)稱1,4-還原，以非常優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了14中C5位手性甲基的構(gòu)建（>25/1 dr，克級(jí)規(guī)模）。隨后的Dibal-H還原，方便地將酯基轉(zhuǎn)化為醛15。
圖6. 噻唑片斷的催化不對(duì)稱合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
隨后，作者通過(guò)兩種不同的催化不對(duì)稱方法引入C3位的手性胺基（圖7）。首先，作者使用Wulff教授發(fā)展的手性Boroxinate催化的aza-Cope重排反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和中等的非對(duì)映選擇性（4/1 dr）得到手性高烯丙基胺21。為了獲得更高的立體選擇性控制，作者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)考察，發(fā)現(xiàn)在2016年，四川大學(xué)的鈕大文教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了非常優(yōu)雅的銥催化的不對(duì)稱烯丙基化/aza-Cope重排串聯(lián)反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到手性高烯丙基胺。值得注意的是，包括噻唑甲醛在內(nèi)的各種雜環(huán)芳香醛底物均能很好地應(yīng)用于該策略中。受此啟發(fā)，作者將該金屬銥催化的“極翻轉(zhuǎn)類型”不對(duì)稱烯丙基化/aza-Cope重排串聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用于含有噻唑環(huán)的烷基醛底物15，反應(yīng)以非常優(yōu)秀的收率和非對(duì)映選擇性獲得高烯丙基胺25（88%四步收率，>25/1 dr）。隨后的Lemieux?Johnson氧化和Pinnick氧化可以方便地將烯烴轉(zhuǎn)化為羧酸26。
圖7. C3位的手性胺基的催化不對(duì)稱引入。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
2-吡喃酮片斷合成及大環(huán)的構(gòu)建。通過(guò)Jacobsen發(fā)展的鈷催化水解動(dòng)力學(xué)拆分可以大量地合成光學(xué)純的環(huán)氧丙烷（圖8）。隨后的炔基開環(huán)和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)可以制得烯炔化合物30。隨后使用Fürstner教授發(fā)展的金催化環(huán)化反應(yīng)，可以區(qū)域?qū)Ｒ恍缘玫?-endo-dig關(guān)環(huán)產(chǎn)物31。通過(guò)與噻唑片斷26縮合得到化合物32。在隨后的鐵催化反應(yīng)（Fe(acac)3?(5mol %), MeMgBr, ?30 ℃，文獻(xiàn)最優(yōu)條件），作者觀測(cè)到了大量的C1酯基被格氏試劑進(jìn)攻的副產(chǎn)物。在之前的方法學(xué)文章中，即使位阻很小的甲酯都能很好的兼容?？赡艿脑蛟谟诘孜镏械陌坊cC1的羰基一起作為雙齒配體與甲基鎂或者鐵配位，使其更傾向于進(jìn)攻酯基而不是吡喃酮。幸運(yùn)的是，通過(guò)將反應(yīng)溫度降低到?60 ℃，該副反應(yīng)能被很好地抑制，以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)產(chǎn)物33。隨后的脫硅基和大環(huán)內(nèi)酯化可以獲得大環(huán)雙內(nèi)酯36。值得一提的是，使用改良過(guò)的含非親核抗陰離子的Mukaiyama試劑，順式雙鍵的異構(gòu)化可以被最大程度地抑制（Yamaguchi條件會(huì)導(dǎo)致大量的反式異構(gòu)體生成）。
圖8. 吡喃酮片斷合成及大環(huán)的構(gòu)建。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
三烯側(cè)鏈的引入及Pat A的全合成。通過(guò)DDQ氧化脫P(yáng)MB、Parikh-Doehring氧化、Wittig反應(yīng)和Takai反應(yīng)可以高效地制得二烯基碘37（圖9）。使用常規(guī)的TFA和TMSOTf/lutidine條件來(lái)脫除Boc保護(hù)基卻碰到了底物的大量分解。幸運(yùn)的是，當(dāng)作者使用HCl的dioxane溶液在乙酸乙酯和水做溶劑的條件下，Boc可以順利脫除生成銨鹽38。該銨鹽在改進(jìn)的Stille偶聯(lián)反應(yīng)條件下能與烯基錫40發(fā)生偶聯(lián)生成天然產(chǎn)物Pateamine A。然而這兩步反應(yīng)僅有40%的核磁收率，而且對(duì)于Pateamine A的分離也非常具有挑戰(zhàn)性。于是，作者改變了這兩步反應(yīng)的順序，先Stille偶聯(lián)后脫除Boc。烯基碘37與烯基錫40在改進(jìn)的Stille偶聯(lián)反應(yīng)條件下，以高達(dá)84%的收率得到Boc-Pateamine A（對(duì)比文獻(xiàn)報(bào)道的類似反應(yīng)，收率分別為27%和36%）。值得注意的是，最后Boc保護(hù)基可以在HCl（dioxane溶液）和乙酸乙酯/水做溶劑的條件下順利脫除（之前文獻(xiàn)報(bào)道的所有條件均無(wú)法順利脫除Boc-Pateamine A中的Boc保護(hù)基），得到天然產(chǎn)物Pateamine A?；谑礁咝?、高立體選擇性的過(guò)渡金屬催化反應(yīng)，該合成路線顯著地提高了Pateamine A的合成效率（最長(zhǎng)線性步驟25步，總收率：5.3%（注：文獻(xiàn)的總收率< 0.19%）），為其進(jìn)一步生物活性研究提供了基礎(chǔ)。
圖9. 三烯側(cè)鏈的引入及Pat A的全合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
DMDA-Pat A的合成。Romo小組發(fā)現(xiàn)Pateamine A的簡(jiǎn)化類似物DMDA-Pat A具有與其相似的生物活性。由于DMDA-Pat A減少了C3和C5的手性中心，作者采用了更匯聚的策略對(duì)其進(jìn)行了合成（圖10）。首先，吡喃酮衍生物31與4-戊烯酸縮合生成吡喃酮片斷41。隨后在金屬鈀的催化作用下，吡喃酮片斷41和噻唑片斷11發(fā)生分子間的烷基-Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，一步以克級(jí)規(guī)模構(gòu)鍵了鐵催化的前體化合物42。值得注意的是，在?30 ℃下，鐵催化的吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)可以非常好地兼容自由羥基和酯基，以優(yōu)秀的立體選擇性得到2Z,4E-二烯酸結(jié)構(gòu)43。隨后的大環(huán)內(nèi)酯化和多烯側(cè)鏈的引入可以順利地得到DMDA-Pat A。相較于文獻(xiàn)報(bào)道的路線（最長(zhǎng)線性步驟16步，總步驟36步，<3.8%總收率），新發(fā)展的合成路線顯著地提高了DMDA-Pat A的合成效率（最長(zhǎng)線性步驟12步，總步驟19步，18.5% 總收率）。DMDA-Pat A的相關(guān)合成路線及討論作者已于2016年發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 6051）。
圖10. DMDA-Pat A的合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
2-吡喃酮與鐵的配位化學(xué)研究。為了更好地理解底物32 和42在鐵催化的吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出的優(yōu)異化學(xué)選擇性，作者對(duì)底物42與羰基鐵的配位化學(xué)進(jìn)行了研究。作者通過(guò)羰基鐵絡(luò)合物49與底物42的核磁譜圖對(duì)比，發(fā)現(xiàn)吡喃酮上的H1、C1和C4的化學(xué)位移均發(fā)生了非常明顯的變化，然而噻唑環(huán)上的H4和二醇上的烷基的信號(hào)基本沒(méi)變化。該結(jié)果表明在含有多個(gè)雜原子的復(fù)雜底物42中，金屬鐵選擇性地配位到吡喃酮的π鍵上，而并沒(méi)有與底物中的氮、硫、氧等配位點(diǎn)配位。因此作者認(rèn)為，鐵催化的吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)秀化學(xué)選擇性可能源于鐵催化劑與底物中雜環(huán)π體系的配位能力顯著強(qiáng)于氮、硫、氧等配位點(diǎn)。
圖11. 作者通過(guò)羰基鐵絡(luò)合物49與底物42的核磁譜圖對(duì)比。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
總結(jié)
通過(guò)使用新穎的鐵催化吡喃酮開環(huán)/偶聯(lián)策略，F(xiàn)ürstner教授團(tuán)隊(duì)高效地完成了Pateamine A 及DMDA-Pat A的催化不對(duì)稱全合成。此外，通過(guò)使用多步不對(duì)稱催化反應(yīng)，完成了分子中所有手性中心的催化不對(duì)稱構(gòu)建。最后，通過(guò)使用改進(jìn)的Stille偶聯(lián)反應(yīng)和引入高效的Boc保護(hù)基脫除方法，使得Pateamine A 及DMDA-Pat A的合成更加簡(jiǎn)潔和可規(guī)?；?。該全合成研究工作為該類重要天然產(chǎn)物的進(jìn)一步生物活性研究提供了重要基礎(chǔ)。
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