涉及全氟烷基的親核源與親電子試劑的反應。親核全氟烷基的常見來源包括（三氟甲基）三甲基硅烷和全氟烷基有機金屬試劑。它們與各種親電子試劑反應，包括烷基，鏈烯基和芳基鹵化物和羰基化合物。
介紹
全氟烷基的熱穩定性，化學穩定性和代謝穩定性使它們在各種應用中具有吸引力，例如醫療裝置，藥物和液晶材料。盡管可以使用幾種不同的氟化方法引入三氟甲基或全氟烷基單元，但通過取代或消除引入完整的全氟烷基避免了與氟化相關的通常苛刻的條件。離子全氟烷基化可分為親核和親電反應;?在過去的幾十年中，前者已成為引入全氟烷基的最有吸引力的方法。用于遞送親核全氟烷基的最常見條件總結在方程式1中。1。
（1）
用于這些反應的活性親電試劑包括有機鹵化物和擬鹵化物，羰基化合物和各種主族元素化合物。
機制與立體化學
流行機制
許多親核全氟烷基化反應涉及全氟烷基碳負離子的產生。這些物種的穩定性反映了負的超共軛，誘導效應和氟孤對與陰離子碳之間的排斥之間的平衡。通過對全氟-1,3-二甲基環丁烷陰離子（方程式2）的研究提供了負超共軛的證據。[2]?X射線晶體結構中陰離子的平面性支持了在用于穩定β-氟碳陰離子的負超共軛的重要性。
（2）
通過氟仿產生的三氟甲基銅促進芳基鹵化物的三氟甲基化。對該反應的研究支持一種機制，包括將ArX氧化加成到CF?
3?Cu?的速率，然后快速還原消除以形成Ar-CF?
3鍵。
[3]本研究排除了典型的全氟烷基銀物種的自由基機制。
Ruppert-Prakash試劑（三氟甲基）三甲基硅烷在用路易斯堿活化后用作三氟甲基的親核源。路易斯堿與硅的配位產生五配位物質，其將三氟甲基陰離子的等價物遞送至親電試劑（方程式3）。[4]激活需要亞化學計量的路易斯堿，因為加成或取代的陰離子產物可以與硅中心配位。活化的TMSCF?3表現為硬親核試劑，并且通常經歷1,2-而不是1,4-加成α，β-不飽和羰基化合物。
（3）
對映選擇變體
盡管Morita-Baylis-Hillman加合物與TMSCF?3和氟化物反應效率低，但在親核胺催化劑存在下，該烯丙基取代反應平穩地進行。使用雙金雞納生物堿催化劑使反應具有對映選擇性（方程式4）。[5]
（4）
金雞納生物堿衍生的催化劑
1促進芳基醛的三氟甲基化，具有中等的對映選擇性（方程式5）。
[6]在該反應中使用亞化學計量的四甲基氟化銨（TMAF）作為活化劑。催化劑的羥基與羰基氧之間的氫鍵以及催化劑的陽離子氮與陰離子親核試劑之間的靜電相互作用被認為有助于對映選擇性。
（5）
除亞硝基亞胺外，對映體富含亞砜可用作手性助劑。用TMSCF?
3和二氟
三苯基硅酸四丁基銨（TBAT）進行非對映選擇性三氟甲基化，然后水解中間體亞磺酰胺，得到具有良好總體對映選擇性的手性α-三氟甲基胺（方程式6）。
[7]
（6）
范圍和限制
親核全氟烷基化試劑
親核全氟烷基化的廣泛范圍部分是由于各種可用的試劑作為親核全氟烷基的來源。由于其可用性，氟化物可能是三氟甲基陰離子中最有吸引力的來源。三氟甲基陰離子可以在2-吡咯烷酮存在下由氟仿電化學產生。[7]三氟甲基鹵化物的化學還原是用于產生三氟甲基陰離子的第二種方法。在這種情況下，四（二甲基氨基）乙烯（TDAE）通常用作還原劑（方程式7）。[9]用酸處理熱TDAE和三氟甲基碘，得到雙（三氟甲基）縮醛胺產物。
（7）
向貧電子全氟化烯烴中加入氟化物提供全氟烷基陰離子，其與簡單的親電試劑例如Cl?
2，Br?
2，NOF，NOCl或BnBr（方程式8）反應。
[10]
（8）
TMSCF?
3是一種多功能的三氟甲基化試劑，可以通過多種方式制備。例如，該試劑可以在三氟甲基溴（式9）的存在下由三甲基甲硅烷基氯化學電化學產生。
[11]
（9）
用雙（三甲基甲硅烷基）氨化鉀對氟仿物進行去質子化，然后用三甲基甲硅烷基氯處理，從容易獲得的原料（方程式10）以良好的收率得到TMSCF?
3。
[12]
（10）
帶有全氟烷基的有機金屬化合物代表了一大類親核全氟烷基化試劑。鋰，鎂（格氏試劑），鋅，銅，銀和其他金屬的化合物已用于各種親電子試劑的全氟烷基化中。CF?
3?Li和CF?
3MgBr明顯不如全氟乙基物質穩定，因此TMSCF?
3更常用于遞送三氟甲基。有機鋅比可比較的有機鋰或鎂試劑具有更低的反應性和更穩定性，并且可以由鋅金屬和全氟烷基鹵化物制備。
[13]全氟烷基銅化合物可以類似地由全氟烷基鹵化物和過量的銅金屬制備，盡管已經報道了其它幾種制備它們的方法，例如用DMF（方程11）中的氟化物和碘化銅（I）處理（全氟烷基）三甲基硅烷。
[14]
（11）
碳親電子試劑的反應
未活化的烯烴和更多缺乏電子的亞芳基丙二酸酯不與TMSCF?3反應;?然而，Meldrum的酸衍生物和亞芳基丙二腈在該試劑存在下經歷三氟甲基化（方程式12）。[15]
（12）
全氟烷基銅試劑通常用于烷基鹵化物和擬鹵化物的反應，但TMSCF?
3也可用于某些類型的親電子試劑。例如，在TMSCF?
3和TMAF作為活化劑存在下，伯三氟甲磺酸酯經歷三氟甲基化。
[16]烯丙電體用銅（I）鹽和氟化物活化TMSCF反應
3至主要得到線性（
?） -異構體。反應物烯烴的幾何形狀和離去基團的位置不影響產物分布，表明涉及π-烯丙基 – 銅（III）絡合物（方程13）。
[17]
（13）
烯基鹵化物（主要是碘化物和溴化物）是用于全氟烷基銅試劑的親核全氟烷基化反應的優異底物。通常觀察到配置的保留（方程14）。
[18]
（14）
芳基和雜芳基氟化物在親核芳族取代反應中與全氟烷基陰離子有效反應。
[19]然而，其它的芳基和雜芳基鹵化物通常需要一個金屬的啟動子或催化劑的夾雜物。例如，2-碘萘在TMSCF?
3，氟化物和過量的碘化銅（I）（方程式15）存在下經歷三氟甲基化。
[20]
（15）
醛和酮是親核全氟烷基化最常見的底物，占所有報道實例的一半以上。因為醛比酮更具反應性，它們通常與較少反應性的親核全氟烷基源如全氟烷基鋅結合。即便如此，各種各樣的試劑促進醛的全氟烷基化，其中一些與可烯醇化的底物不相容。從超強P產生負離子三氟甲基
4?–?
噸?-Bu和三氟甲烷進行親核加成到兩個烯醇化和非烯醇化的醛（式16）。
[21]
（16）
酮的反應性略低于醛，但在各種反應條件下仍能有效反應。（全氟烷基）三烷基硅烷與路易斯堿引發劑如TBAF，CsF或K?
2?CO?
3一起提供可烯醇化和不可烯醇化的酮的全氟烷基化產物。
[4]?α，β-不飽和酮通常在TMSCF?
3存在下進行1,2-加成（方程式17）。
[22]
（17）
N-烷基醛亞胺或酮亞胺通常在親核全氟烷基加成中不起反應，因為它們比醛和酮的親電子性低得多。帶有
N-全氟烷基，
N-亞磺酰基或
N-磺酰基取代基的亞胺是親電子的，足以與TMSCF?
3進行三氟甲基化。
[23]通過用甲基亞胺的處理中產生的亞銨鹽三氟甲磺酸酯與TMSCF順利反應
3用醋酸鈉或氟化鉀（等式18）激活。
[24]
（18）
雜原子親電子試劑的反應
適合于全氟烷基化的雜原子親電子試劑的范圍非常寬，包括硼，硅，鍺，錫，鉛，氮和其他元素的化合物。這里給出了少量選定的例子。
鹵代膦與TMSCF?3或三氟甲基金屬試劑反應，得到三氟甲基膦。例如，以氟化銫作為引發劑的TMSCF?3促進二核苷在磷上的三氟甲基化（方程19）。[25]
（19）
盡管硫酰氯在TASF存在下以中等至良好的收率與TMSCF?
3進行三氟甲基化，但是更有效的方法是使用硫氰酸鹽（方程式20）。
[26]
（20）
含有鹵素或烷氧基配體的過渡金屬配合物可以使用TMSCF?
3進行三氟甲基化，但這些反應通常比簡單的親核過程更復雜。用（三氟甲基）三乙基硅烷和氟化銫處理氯鈀（II）配合物
2得到三氟甲基配合物
3，其在升高的溫度下經還原消除，得到取代的三氟甲基化芳族化合物（方程式21）。
[27]
（21）
與其他方法的比較
當連接到高度缺電子的原子或吸電子基團時，三氟甲基和全氟烷基可以作為親電子試劑。用于該轉化的試劑包括三氟甲基硫屬元素鹽和全氟烷基鹵化物，并且親核試劑的范圍包括碳負離子，烯烴，炔烴，甲硅烷基烯醇醚，烯丙基硅烷，烯胺和各種雜原子親核試劑。[28]
自由基全氟烷基化反應涉及缺電子的全氟烷基的中間體。盡管全氟烷基通常不如可比較的烷基穩定，但空間位阻賦予支化的全氟烷基相當穩定。全氟烷基銀試劑的大多數反應可能通過自由基途徑進行。例如，取代的芳烴通過自由基途徑與三氟甲基銀反應，得到組成異構體的混合物（方程式22）。[29]
（22）
過渡金屬催化的全氟烷基化反應的范圍正在迅速增長，盡管這些反應通常不能歸類為親核全氟烷基化。在高溫下，在BrettPhos或RuPhos配體存在下，Pd（dba）
2促進TESCF?
3和芳基氯化物的交叉偶聯（方程23）。
[27]在沒有這些配體的情況下，由于Pd-CF?
3鍵的強度，形成芳基-CF?
3鍵的還原消除相當慢。
（23）
實驗條件和程序
典型條件
最廣泛使用的用于親核全氟烷基加成的試劑是（三氟甲基）三甲基硅烷，全氟烷基鋰，全氟烷基鎂和全氟烷基銅試劑。通常，略微過量的TMSCF?3與亞化學計量的路易斯堿引發劑一起使用，盡管反應性較低的底物可能需要完全等效的引發劑。全氟烷基鋰物質在低溫下通過鋰 – 鹵素交換產生，然后立即用親電試劑捕獲;?使用鎂 – 鹵素交換類似地制備全氟烷基格氏試劑。由1,10-菲咯啉穩定的全氟烷基銅試劑可以直接從TMSR?F制備，[30]或者氟化物可以與CuCl和t-?BuOK在DMF或N??MP中混合，得到穩定的CF?3?Cu。
示例程序[31]
（24）
向冷卻至0℃的1-芐基-4-三氟甲磺酰基哌嗪（292mg，1mmol）和6-甲氧基萘-2-甲醛（186mg，1mmol）的THF（1mL）溶液中滴加a。的溶液
噸在THF（1mL）中的-BuOK（112毫克，1毫摩爾）。在1小時內使溫度升至室溫。將粗混合物用HCl水溶液（
1M，1mL）水解過夜，然后用Et?
2?O?萃取。將有機相干燥（Na?
2?SO?
4）并真空蒸發溶劑。通過色譜（硅膠）純化粗產物，得到2,2,2-三氟-1-（6-甲氧基萘-2-基）乙醇（233mg，91％）：
1?H NMR（CDCl?
3））δ3.23（s，1H），3.93（s，3H），5.16（q，
J?= 6.7 Hz，1H），7.18（m，2H），7.53（d，
J?= 8.5 Hz，1H），7.75（t ，
J?= 8.2Hz，2H），7.84（s，1H）;?
13?C NMR（CDCl?
3）d 55.8,73.4（q，
J?= 32.0Hz），106.1,119.8,124.9（q，
J?= 282.0Hz），124.3,127.6,127.7,128.8,129.6（q，
J?= 1.2Hz） ），130.2,135.4,158.7;?
19?F NMR（CDCl?
3）δ-78.2（d，
J?= 6.7Hz）。
