該施密特反應(yīng)是疊氮酸或烷基疊氮化物與羰基化合物，烯烴或醇的反應(yīng)，通常在布朗斯臺德酸或路易斯酸的存在下進行。盡管施密特反應(yīng)家族包括許多變體，但它們都導(dǎo)致取代基從碳遷移到氮而失去了一分子二氮。該反應(yīng)對于受阻或環(huán)狀酰胺和胺的合成具有相當大的實用性。
介紹
疊氮化物在其末端氮原子上是親核的，并且可以在布朗斯臺德酸或路易斯酸存在下加入適當活化的親電試劑。加入后，新結(jié)合的氮原子變得缺電子，并且隨著二氮分子的損失而經(jīng)歷碳或氫取代基的1,2-遷移。歷史上，羰基化合物是在這種情況下成功使用的第一個親電子試劑。[2]自最初發(fā)現(xiàn)施密特反應(yīng)以來，已開發(fā)出許多使用替代親電試劑和疊氮酸的變體（方程1）。烷基疊氮化物的相關(guān)反應(yīng)可以產(chǎn)生取代的酰胺，內(nèi)酰胺或胺（在還原亞胺離子后）。然而，與hydrazoic酸相比，Schmidt反應(yīng)中烷基疊氮化物的范圍是有限的。[3]
（1）
機制與立體化學(xué)
酮的反應(yīng)
與疊氮酸酮的反應(yīng)的機理并加入HN的開始3到羰基上，以形成adizohydrin中間余。在這個階段，人們可以設(shè)想兩種導(dǎo)致酰胺的機制途徑。在類似于Baeyer-Villiger反應(yīng)機理（方程式2，藍色途徑）的過程中，疊氮基可重新排列以在質(zhì)子損失后直接得到酰胺。[5]第二種可能性（方程2，綠色途徑）類似于貝克曼重排的機制。從偶氮二醇中除去水，得到異構(gòu)的重氮亞胺基離子II和III，它們經(jīng)歷同步的反平面1,2-重排以產(chǎn)生腈離子IV和V。隨后加入水和互變異構(gòu)化產(chǎn)生酰胺產(chǎn)物。[6]在高濃度的疊氮酸[7]中觀察到四唑副產(chǎn)物[7]，并且在概念上相關(guān)的Beckmann和Schmidt反應(yīng)中[8]觀察到類似的產(chǎn)物比例，這證明了貝克曼型在羥基苯甲酸反應(yīng)中的作用機理。然而，應(yīng)該注意烷基疊氮化物必須通過Baeyer-Villiger機理反應(yīng)以避免形成相鄰的正電荷。
（2）
羧酸的反應(yīng)
羧酸與疊氮酸的反應(yīng)機理是很好理解的。最初形成?；x子之后加入羥基苯甲酸以形成酰基疊氮化物中間體。唯一可能的遷移事件產(chǎn)生異氰酸酯，其經(jīng)歷水解以產(chǎn)生胺和二氧化碳（方程式3）。[1]
（3）
其他親電子的反應(yīng)
能夠形成碳陽離子中間體的親電子試劑也可以參與施密特反應(yīng)。在將親水性物質(zhì)加成到碳陽離子后，烷基或芳基遷移得到亞胺（方程式2）。隨后的亞胺水解和互變異構(gòu)化都是可能的。[11]
（4）
對映選擇變體
Schmidt反應(yīng)已應(yīng)用于含有對映α-碳原子的對稱酮的去對稱化。使用手性羥烷基疊氮化物導(dǎo)致高度非對映選擇性遷移，隨后除去氮取代基產(chǎn)生內(nèi)酰胺作為單一對映體。[13]
（5）
范圍和限制
Hydrazoic Acid的反應(yīng)
施密特反應(yīng)最常用于將差異取代的酮轉(zhuǎn)化為酰胺或內(nèi)酰胺。該反應(yīng)最常見的問題是位點選擇性和四唑形成，盡管后者可以通過改變反應(yīng)條件來控制。對親核加成的空間阻礙在一定程度上降低了產(chǎn)率，但是當羰基的取代基具有不同的尺寸時，位點選擇性得到改善。較少取代的碳很少遷移（方程式6）。[14]
（6）
在酮的反應(yīng)中，芳族基團通常優(yōu)先于烷基遷移，特別是如果環(huán)富含電子（方程式7）。[16]雜芳族酮的行為更難以預(yù)測。[17]
（7）
（8）
烷基疊氮化物的反應(yīng)
烷基疊氮化物的反應(yīng)范圍通常比羥基苯甲酸的反應(yīng)范圍更有限。烷基疊氮化物的分子間施密特反應(yīng)受到不良位點選擇性和對空間效應(yīng)的強烈敏感性的困擾。然而，烷基疊氮化物的分子內(nèi)反應(yīng)是施密特反應(yīng)中最合成的有用應(yīng)用之一。參與分子內(nèi)Schmidt反應(yīng)的酮的范圍特別寬。對于這些反應(yīng)，疊氮化物和羰基碳必須用四個或五個原子分開以促進環(huán)化，優(yōu)選四個（方程式9）。含有五碳系鏈的底物僅在相對強的路易斯酸存在下反應(yīng)。[19]
（9）
（10）
（11）
（12）
合成應(yīng)用
施密特反應(yīng)已應(yīng)用于二取代氨基酸的合成。在β-酮酯的不對稱烷基化后，用三氟乙酸（TFA）和疊氮化鈉處理得到N-乙酰氨基酯，其可通過官能團操作轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸（方程13）。[24]
（13）
（14）
與其他方法的比較
貝克曼重排在概念上非常類似于施密特反應(yīng)，但涉及在重排步驟之前離子形成肟（類似于施密特反應(yīng)的假定的重氮亞胺中間體）。與Schmidt反應(yīng)一樣，貝克曼重排的位點選擇性通常受立體電子因子和幾何異構(gòu)體的相對普遍性或反應(yīng)性控制。相關(guān)施密特和貝克曼反應(yīng)的位點選擇性通常相似（例如，較大組的遷移是有利的）。[26]
（15）
（16）
（17）
實驗條件和程序
典型條件
通常通過用鹽酸或硫酸處理疊氮化鈉來原位制備氫化酸以立即使用。在某些情況下，加入另外的路易斯酸。Hydrazoic acid具有爆炸性和毒性，應(yīng)在通風良好的通風櫥中使用安全護罩時要特別小心。烷基疊氮化物在許多情況下也是爆炸性的和有毒的（特別是低分子量的烷基疊氮化物）。雖然分子間反應(yīng)通常使用四氯化鈦作為路易斯酸，但路易斯或布朗斯臺德酸（最常見的是三氟乙酸）可用于分子內(nèi)反應(yīng)。
一個重要的注意事項涉及在二氯甲烷溶液中使用疊氮化鈉來合成烷基疊氮化物。已經(jīng)觀察到在這些條件下形成極易爆炸的二疊氮甲烷。[29]對于從使用Mitsunobu條件醇合成烷基疊氮化替代方法[30]使用azidotrimethylsilane和從烷基鹵化物[31]都可用。
示例程序[32]
（18）
