金屬鈀催化的碳氫活化反應已經成為構建碳-碳鍵和碳-雜原子鍵的有力手段。其中，瞬態導向基（transient directing group）策略在近幾年的迅速發展，使得胺、醛、酮類化合物能被更高效地官能團化。瞬態導向基的一大優勢是它基于亞胺的可逆生成與分解，在反應過程中原位生成亞胺連接的雙齒導向基，反應結束后又可釋放出游離的胺（或醛、酮），省去了導向基的安裝和脫除。但瞬態導向反應體系復雜，底物、瞬態導向基和偶聯組分都會與金屬競爭配位，特別是含氮雜環的強配位會大大降低催化活性。同時，脂肪胺的反應位點也一直局限在γ位，瞬態導向依然存在很多局限。
美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金權（Jin-Quan Yu）教授長期致力于配體促進的碳氫活化反應，近年來，余金權團隊報導了多種新型配體用于促進不同底物的碳氫活化反應并能控制反應的立體選擇性。最近，余金權團隊展示了一種瞬態導向基和吡啶酮配體協同促進的脂肪胺γ-C(sp3)-H雜芳基化和δ-C(sp3)-H芳基化反應。反應可以兼容眾多雜環碘代物，并能使用兩種不同的瞬態導向基控制反應的γ/δ位點選擇性。全文發表在J. Am. Chem. Soc. 上，共同第一作者為余金權課題組的博士生Yan-Qiao Chen、王震（Zhen Wang）和博士后吳永煒（YongWei Wu）。
圖1. 瞬態導向基和配體協同催化γ-和δ-C(sp3)-H活化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
在γ-亞甲基碳氫鍵雜芳基化的探索中，水楊醛被用作瞬態導向基，并使用2-氯-4-碘吡啶作為雜芳基碘代物進行雜芳基化。在不添加配體時，只獲得15%的產率。而在添加2-吡啶酮作為配體后，產率得到了較大的提升（L2, 39%）。在吡啶酮上引入吸電子基團可以進一步提升產率至56%。
圖2. γ-C(sp3)-H活化的配體篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
作者又對瞬態導向基和反應條件進行了篩選和優化，將反應收率提升至71%。在雜環碘代物的適用范圍中，各種取代吡啶、（異）喹啉和其他含氮雜環均能很好兼容。甚至連強配位的3-碘吡啶和4-碘吡啶也能獲得60%以上的產率。作者還進一步將適用范圍拓展至活性較低的雜環溴代物，也取得了很好的反應活性。
圖3. γ-C(sp3)-H活化的雜環碘代物適用范圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
文章的第二部分探索了更遠端的δ-碳氫鍵的反應。作者推測，六元環鰲合的導向基將傾向于形成五元環環鈀中間體，而五元環鰲合的導向基則更有利于生成六元環環鈀，從而實現選擇性δ-碳氫鍵活化。
作者使用α-羰基酸作為瞬態導向基，同樣觀察到了2-吡啶酮對于反應的促進作用（25%→60%）。對照實驗顯示，只使用吡啶酮而不使用瞬態導向基無法催化反應，顯示了瞬態導向基與配體協同催化的重要性。
圖4. δ-C(sp3)-H活化的配體篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
δ-碳氫鍵活化的底物范圍能兼容多種開鏈和環狀結構。由于導向基的選擇控制，即使底物中存在γ-碳氫鍵，反應也選擇性地發生在δ位的甲基碳氫鍵（4g-4k）。
圖5. δ-C(sp3)-H活化的底物適用范圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
總結
余金權團隊開發了一種瞬態導向基與2-吡啶酮配體協同促進的脂肪胺γ-或δ-位選擇性雜芳基化反應，反應有著對各種雜環極高的兼容性。在選取不同瞬態導向基時，可以相對應地選擇性活化γ或δ位點的碳氫鍵。
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