?? 協(xié)同的酸/堿催化反應(yīng)可用于促進(jìn)酸活化的親電試劑與堿活化的親核試劑發(fā)生對(duì)映選擇性反應(yīng)。發(fā)展此類(lèi)反應(yīng)關(guān)鍵的問(wèn)題在于如何避免酸和堿之間發(fā)生相互淬滅。其中一種解決方法是避免使用具有高親和力的酸堿組合（即硬-硬或軟-軟），但這種方法的底物適用范圍有限。發(fā)展高效并且不會(huì)相互淬滅的酸堿協(xié)同催化體系實(shí)現(xiàn)非活化起始原料的對(duì)映選擇性反應(yīng)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
受阻Lewis酸堿對(duì)（FLP）的發(fā)展成為抑制酸堿催化劑相互淬滅的有效辦法。由Lewis酸性的B(C6F5)3和Br?nsted堿性的N-烷基胺組成的FLP可用于促進(jìn)酮、酯或酰胺等預(yù)親核試劑的Mannich型反應(yīng)和α-胺化反應(yīng)。N-烷基胺衍生的銨離子可用作弱活化的Br?nsted酸催化劑。這些策略?xún)H適用于對(duì)酸敏感的親電試劑，如N-Boc-苯甲醛亞胺或偶氮二甲酸二甲酯等。美國(guó)波士頓學(xué)院的Masayuki?Wasa教授課題組推測(cè)由B(C6F5)3、N-烷基胺和Lewis酸助催化劑組成的催化體系可能實(shí)現(xiàn)非活化預(yù)親核試劑和親電試劑之間的反應(yīng)。近日，他們通過(guò)B(C6F5)3、N-烷基胺組合催化體系，可將具有弱酸性C-H鍵的酮原位轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇化物，進(jìn)而利用手性Lewis酸催化劑BOX-ZnI2活化的炔烴與其發(fā)生對(duì)映選擇性的Conia-ene型環(huán)化形成環(huán)戊烯產(chǎn)物，反應(yīng)具有優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性，相關(guān)工作發(fā)表在J.?Am.?Chem.?Soc.上。
圖1.?對(duì)映選擇性的5-endo-dig環(huán)加成反應(yīng)。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
1,3-二羰基化合物與炔烴發(fā)生對(duì)映選擇性環(huán)加成反應(yīng)（5-exo-dig和5-endo-dig）可以得到帶有外型亞甲基單元的五元環(huán)結(jié)構(gòu)（例如，I至II；圖1A）或環(huán)戊烯衍生物。這類(lèi)Conia-ene型反應(yīng)可以通過(guò)協(xié)同的Lewis酸/Lewis酸催化劑（如Pd/Yb、La/Ag、Zn/Yb催化體系）或Lewis堿性的胺/Lewis酸協(xié)同催化體系來(lái)實(shí)現(xiàn)。酮在Lewis酸或Lewis堿的作用下去質(zhì)子并烯醇化，隨后在Lewis酸的活化下對(duì)炔烴加成。然而，酸堿性較弱或中等強(qiáng)度的Lewis酸或Lewis堿僅適用于容易烯醇化的1,3-二羰基化合物。對(duì)于能夠使弱酸性的酮（pKa~20）去質(zhì)子化的強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性催化劑，如何抑制相互淬滅是人們需要思考的問(wèn)題。酮底物常需要預(yù)先形成相應(yīng)的烯醇硅醚再進(jìn)行環(huán)化，直接進(jìn)行對(duì)映選擇性Conia-ene型環(huán)化的協(xié)同催化劑體系尚無(wú)報(bào)道。
作者設(shè)計(jì)的催化體系由強(qiáng)Lewis酸性的B(C6F5)3、Br?nsted堿性的N-烷基胺和手性Lewis酸催化劑BOX-ZnI2組成（圖1C）。B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烴，N-烷基胺用于活化底物的去質(zhì)子化，由此產(chǎn)生烯醇化物和銨陽(yáng)離子（VI）。隨后烯醇化物和炔烴發(fā)生對(duì)映選擇性5-endo-環(huán)化產(chǎn)生VII。銨離子對(duì)C-ML*鍵（ML*為L(zhǎng)ewis酸助催化劑）質(zhì)子化得到所需的環(huán)戊烯產(chǎn)物2。
作者考察了B(C6F5)3、1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）和各種手性Lewis酸/配體配合物催化1-苯基-5-壬炔-1-酮1a發(fā)生環(huán)化的效果。10?mol%ZnI2和Ph-PyBOX（L1）或Ph-DBFOX（L2）混合參與反應(yīng)，分別以20%和7%的產(chǎn)率得到2a，其er值分別為83:17和55:45。最終作者確定L8是最佳配體，反應(yīng)能以>?95%的產(chǎn)率和97:3的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。在沒(méi)有L8的情況下，其他條件不變時(shí)反應(yīng)僅分離得到rac-2a，當(dāng)使用10?mol%的ZnI2和8.0?mol%的L8時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性降低。而當(dāng)使用過(guò)量的L8（13?mol%）時(shí)，反應(yīng)僅以<5%的產(chǎn)率得到2a，表明過(guò)量的L8可使B(C6F5)3失活。
圖2.?雙噁唑啉配體的篩選。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
接下來(lái)，作者考察了其他硼烷催化劑和Br?nsted堿催化劑，并優(yōu)化其他反應(yīng)參數(shù)（圖3）。當(dāng)使用Et3N時(shí)，反應(yīng)以>?95%的產(chǎn)率和97:3的er值得到2a，使用DBU作為堿沒(méi)有得到產(chǎn)物。使用較少的B(C6F5)3（7.5?mol%）、PMP（15?mol%）、ZnI2/L8（7.5?mol%），產(chǎn)率略有降低，但對(duì)映選擇性不變。反應(yīng)溫度升高至40?℃時(shí)反應(yīng)效率提高，催化劑負(fù)載量可降至5.0?mol%B(C6F5)3、10?mol%PMP和5.0?mol%ZnI2/L8，2a的產(chǎn)率為92%，er值為97:3。
圖3.?反應(yīng)條件的優(yōu)化。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
作者對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了考察，各種不同炔基取代基的1-苯基酮都可作為合適的底物（2a-2i；圖4）。含有末端炔（R?=?H）的1-苯基-5-己炔-1-酮轉(zhuǎn)化效率低且只有中等對(duì)映選擇性。1-苯基-5-庚炔-1-酮含有內(nèi)炔基（R?=?Me），能以96%的收率和82:18的er值轉(zhuǎn)化為2b。帶有乙基、正丙基、正丁基和異丁基取代基的底物參與反應(yīng)都能以>?95%的產(chǎn)率、96:4到97:3的er值得到產(chǎn)物（2a，2c-2e）。該反應(yīng)還可以兼容羧酸酯及單取代烯烴。
圖4.?不同炔基底物的擴(kuò)展。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
作者還探究了不同芳基和烷基取代的酮參與反應(yīng)的情況（圖5）。2-甲氧基苯基和4-溴苯基取代的酮分別順利得到2j（95%收率，93:7?er）和2k（收率97%，97:3?er）。當(dāng)PMP用作Br?nsted堿催化劑時(shí)，茚滿酮的衍生物不能得到目標(biāo)產(chǎn)物2l，可能是因?yàn)槲蛔杼蠖荒苁笲(C6F5)3活化的酮的叔C-H鍵去質(zhì)子化。而使用位阻較小的1-甲基哌啶，反應(yīng)能得到具有α-季碳中心的2l，產(chǎn)率為98%，er值為99:1。四氫萘酮衍生物2m的產(chǎn)率較低表明正丙基取代基和四氫萘酮環(huán)之間存在嚴(yán)重的空間排斥作用。噻吩取代的2o（99%收率，98:2?er）和呋喃取代的2p（99%收率，97:3?er）均可以與反應(yīng)體系兼容。
圖5.?不同酮類(lèi)底物的擴(kuò)展。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
該方法還可實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大規(guī)模的制備。作者使用2.5?mol%的B(C6F5)3、5.0?mol%的PMP和2.5?mol%的ZnI2/L8與1.5?g（7.0?mmol）的1a混合，能以94%的產(chǎn)率和97:3的er值得到2a。此外，B(C6F5)3、1-甲基哌啶和ZnI2/L8也可用于促進(jìn)3a發(fā)生5-exo-dig環(huán)加成，得到外型亞甲基取代的環(huán)戊烷4a，產(chǎn)率為98%，但er值僅為68:32。
圖6.?擴(kuò)大規(guī)模的制備實(shí)驗(yàn)及3a的5-exo-dig環(huán)加成。圖片來(lái)源：J.?Am.?Chem.?Soc.
總結(jié)
Masayuki
L8組成，B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烴，N-烷基胺用于活化底物的去質(zhì)子化。原位產(chǎn)生的烯醇化物和手性Lewis酸活化的炔烴因而可以高效、高對(duì)映選擇性地發(fā)生Conia-ene型環(huán)化，形成環(huán)戊烯產(chǎn)物。該方法為進(jìn)一步發(fā)展對(duì)弱酸或弱堿催化劑也較為敏感的底物參與的反應(yīng)奠定了重要的基礎(chǔ)。
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