“CRISPR/Cas9”靶向人類造血干細胞的β-球蛋白基因
Daniel P. Dever, Rasmus O. Bak, Andreas Reinisch, Joab Camarena, Gabriel Washington, Carmencita E. Nicolas, Mara Pavel-Dinu, Nivi Saxena, Alec B. Wilkens, Sruthi Mantri, Nobuko Uchida, Ayal Hendel, Anupama Narla, Ravindra Majeti, Kenneth I. Weinberg and Matthew H. Porteus
Nature, DOI: 10.1038/nature20134
β-血紅蛋白病（如鐮狀細胞病和β-地中海貧血等）是由在β-珠蛋白（HBB）基因突變引起的，影響了全球數(shù)百萬人的機體健康。來自患者自體的造血干細胞經(jīng)體外基因校正后通過自體移植的方式可以治療β-血紅蛋白病。來自斯坦福大學的Dever和Bak團隊利用結合Cas9的同源捐贈者核糖核蛋白和腺相關病毒載體通過CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)實現(xiàn)體外造血干細胞的HBB基因的同源重組。值得注意的是，我們還設計了一個人口富集模型，純化造血干細胞和祖細胞靶向整合超過90%。研究還發(fā)現(xiàn)，使用患者自體的干細胞和祖細胞通過有效校正引起鐮狀細胞病的Glu6Val突變后分化為紅細胞，可以正常表達為成人β-球蛋白（HbA）信使RNA，從而印證了編輯的HBB基因完整的轉錄調(diào)控。總的來說，這些臨床前研究成果勾勒出一個在HBB位點進行同源重組靶向造血干細胞的CRISPR策略將有可能推進下一代β-血紅蛋白的療法的快速發(fā)展。
