全C(sp3)季碳化合物的制備一直是有機合成中的一個難點。采用Cu、Co等金屬催化的傳統親電/親核偶聯反應體系雖然取得了較好的進展，但在烯丙基基團引入季碳中心時，α/γ區域選擇性一般較難控制。鑒于烷基化合物的烯丙基化反應是現代有機合成化學中一類重要的反應，在材料化學和藥物合成領域也具有廣闊的應用前景，開發廉價金屬催化的新型烯丙基化形成季碳的新方法仍然具有重要的價值。
最近，上海大學的龔和貴教授課題組基于鎳催化的兩種親電試劑的直接還原偶聯（cross-electrophile coupling）體系，實現了鎳催化非活化的三級鹵代烷烴與烯丙基碳酸酯的還原偶聯反應，成功構建了烯丙基化的季碳化合物。
圖1. 鎳催化三級鹵代烷烴與烯丙基碳酸酯的還原偶聯反應
作者利用2-苯基烯丙基碳酸酯與叔丁基溴作為模板底物，通過對鎳催化劑、配體以及添加劑進行篩選和反應條件的優化，發現反應在以NiBr2·glyme為催化劑、iPr-Pybox為配體、MgCl2及pyridine為添加劑、Zn為還原劑、DMA為溶劑的條件下（method A），目標化合物2a的產率可以達到81%（圖2）。
圖2. 2-取代烯丙基碳酸酯使用的優化反應條件
然而，對于3位修飾的烯丙基碳酸酯，該反應條件下反應的效率較低。因此作者進一步優化反應條件，以Ni(COD)2為催化劑、dtBBipy為配體、MgCl2以及吡啶-2,6-二胺為添加劑、Zn為還原劑、DMA為溶劑（method B，圖3），反應以86%的產率得到目標化合物18a。
圖3. 3-取代烯丙基碳酸酯使用的優化反應條件
對于1位烷基取代的烯丙基碳酸酯，最優反應條件采用4,7-二甲氧基-2,9-二甲基-1,10-菲啰啉控制產物中雙鍵的E/Z構型比（method C，圖4）。
圖4. 1-取代烯丙基碳酸酯使用的優化反應條件
在最優條件下，作者對該反應的適用性進行了考察，代表性的實例如圖5所示，該反應體系的底物適用范圍非常廣泛，官能團的兼容性也非常好，如酚羥基可以在反應條件下穩定存在。偶聯反應的產率都比較理想。
圖5.底物拓展的實例
此外，作者對反應的機理進行了初步的研究，反應過程中有烷基自由基生成，并通過氘代甲基化烯丙基醚的自由基環化反應得到驗證。反應過程中生成了1:1的非對映異構體（圖6）。
圖6. 烷基自由基參與的反應機理的研究
最后，作者通過單氘代烯丙基碳酸酯的偶聯反應發現，Ni更傾向于加成到雙鍵的端位，形成中間體A，生成產物b，這一結果從側面說明生成反應可能不是經過π-allyl中間體，而是η1-allyl-Ni中間體控制的，從而導致生成A和B的比例不一致（圖7）。
圖7. 單氘取代烯丙基碳酸酯參與的反應
綜上所述，采用Ni催化烯丙基碳酸酯與三級鹵代烷烴的還原偶聯生成烯丙基化季碳化合物的新方法為高效構建全C(sp3)季碳化合物提供了一條新的途徑。該方法的成功建立也為兩種親電試劑參與還原偶聯化學的發展起到了重要的推動作用。
該論文作者為：Haifeng Chen, Xiao Jia, Yingying Yu, Dr. Qun Qian, Prof. Hegui Gong
