酮類化合物的α位對(duì)映選擇性官能化反應(yīng)在藥物合成等領(lǐng)域具有重要的價(jià)值。該類反應(yīng)一般是通過酮的烯醇化物與親電試劑偶聯(lián)得以實(shí)現(xiàn)。但是，烯醇化物與雜原子親電試劑形成碳-雜（C-X）鍵時(shí)需要雜原子親電試劑中的雜原子具有一定的親電特性，并且這些試劑通常不具有最終產(chǎn)物中的取代基，由此使酮類化合物的α-官能化更加復(fù)雜，比如酮α位C-N鍵的形成可以亞硝基芳烴、偶氮二羧酸酯、疊氮基碘試劑和羥胺等試劑作為親電試劑，但是初始形成的產(chǎn)物需要斷裂氮-雜（N-X）鍵或消除氮原子修飾的?；拍苌上鄳?yīng)的胺。對(duì)于C-O鍵的形成也是如此，化學(xué)家已發(fā)展了亞硝基芳烴、氧雜吖丙啶、過氧化物甚至氧氣作為親電試劑的方法在酮的α位選擇性引入氧原子，但實(shí)現(xiàn)羰基化合物與烷氧基鹽及苯氧基鹽的C-O鍵形成的方法仍舊很少。而形成C-S鍵需要使用二硫化物、次磺酰胺及次磺酰氯作為親電試劑，使用硫醇鹽無法實(shí)現(xiàn)。另外，反應(yīng)中的烯醇化物通常具有手性，一系列催化劑（如手性胺、路易斯酸、相轉(zhuǎn)移催化劑和光氧化還原催化劑）已經(jīng)用于烯醇化物親核試劑與碳親電試劑的偶聯(lián)，但是目前很難實(shí)現(xiàn)烯醇化物和雜原子親電試劑的偶聯(lián)。還有一些酮的α-官能化產(chǎn)物不能通過烯醇化物與烷基或者羰基親電試劑反應(yīng)得到，如1,4-二羰基化合物，該類產(chǎn)物一般是通過烯醇化物的氧化偶聯(lián)制備，不過反應(yīng)過程中無法控制手性（圖1a）。因此，找到一種適用范圍更廣的方法在酮類化合物的α位對(duì)映選擇性地形成C-C和C-X鍵成為值得思考的問題。
圖1. 實(shí)現(xiàn)酮類化合物α-官能化的方法。圖片來源：Nat. Chem.
最近，美國加州大學(xué)伯克利分校的John F. Hartwig教授提出以叔丁基二甲基硅基作為保護(hù)基團(tuán)修飾含有烯丙基酯的酮類衍生物，形成的烯醇硅醚作為親電試劑，在銥催化劑的條件下形成烯丙基銥物種，進(jìn)而與不同的雜原子及碳親核試劑反應(yīng)，以高產(chǎn)率及對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了酮類化合物的α-官能化（圖1b）。相關(guān)工作發(fā)表在Nature Chemistry?上，第一作者為Zhi-Tao He博士。
圖2. John F. Hartwig教授和Zhi-Tao He博士。圖片來源 ：UC Berkeley
為了證明該方法中硅烷保護(hù)基團(tuán)的重要性，作者首先使用未保護(hù)的γ-碳酸酯基烯酮（2a）作為底物（圖3a），以芐胺為親核試劑，體系只有2a與芐胺Michael加成的產(chǎn)物。為了避免Michael加成的競(jìng)爭(zhēng)過程，作者將酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇硅醚。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為三甲基硅烷（Trimethylsilyl，TMS）時(shí)（圖3b），產(chǎn)物中依然有Michael加成反應(yīng)的產(chǎn)物，而當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為叔丁基二甲基硅烷（tert-butyldimethyl silyl，TBS）時(shí)（圖3c），酮α位發(fā)生烯丙基取代的產(chǎn)率（7a）為58%，e.e.值為97%，枝狀與線性產(chǎn)物的比例（branched to linear ratio，b:l）為13:1。這些結(jié)果證明選擇合適的硅烷基團(tuán)保護(hù)羰基對(duì)該反應(yīng)具有重要的意義。
圖3. 證明酮類化合物α-官能化中硅烷保護(hù)基團(tuán)的重要性。圖片來源：Nat. Chem.
隨后作者研究了不同酮類化合物在TBS基團(tuán)的保護(hù)下與不同種類親核試劑反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（圖4）。由7a-7j的結(jié)果可得，無論底物中含有烷基、環(huán)烷基、苯基、烯基、氟、全氟烷基或者苯氧烷基，以芐胺為親核試劑時(shí)產(chǎn)物的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都較高。作為親核試劑的胺適用范圍也很廣，從7k-7s可得，無論一級(jí)烷基胺是否具有手性，產(chǎn)物的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都較高。手性胺具有其它官能團(tuán)，比如含有羥基或四氫呋喃時(shí)可以高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性地得到相應(yīng)的產(chǎn)物（7q-7r）。另外，即使親核試劑是手性的飽和烴基胺（7s）時(shí)產(chǎn)率也達(dá)到70%（d.r. = 95:5；b:l > 20:1）。當(dāng)親核試劑為二級(jí)烷基胺、芳香胺、雜芳香胺（7t-7y）或環(huán)狀仲胺(7t、7x、7y)時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性都較高。只有芳香胺作為親核試劑時(shí)，反應(yīng)需要銥催化劑的預(yù)活化（常加入1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane；DABCO）），銥催化烯丙基取代反應(yīng)需要堿輔助的環(huán)金屬化形成金屬雜環(huán)狀催化劑，而芳香胺堿性弱，不能誘導(dǎo)該反應(yīng)的發(fā)生。作者還研究了該方法在修飾氨基酸和氨基醇方面的應(yīng)用，產(chǎn)物的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性同樣也很好（8a-8e）。以上結(jié)果證明該方法對(duì)含氮親核試劑具有良好的適用范圍。
圖4. TBS基團(tuán)保護(hù)的酮衍生物與含氮親核試劑反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。圖片來源：Nat. Chem.
另外，作者還研究了該方法在構(gòu)建C-O、C-S和C-C鍵方面的適用情況（圖5）。1a能與苯氧基鹽反應(yīng)得到9a（產(chǎn)率為71%；ee值為94%；區(qū)域選擇性為13:1）。對(duì)于鄰位有取代基的苯氧基鹽，雖然反應(yīng)溫度較高、速率較慢，但是依然能高產(chǎn)率和高選擇性地得到相應(yīng)的產(chǎn)物（9b）。由氨基酪氨酸得到的氧親核試劑衍生物也能參與該反應(yīng)（9c-9f），即使是含有酪氨酸的多肽（9g）和相似結(jié)構(gòu)的雌甾二醇（9h）也適用于該體系。傳統(tǒng)制備α-硫化羰基化合物時(shí)硫具有親電性，而在該工作中，反應(yīng)以芳香硫酚鈉作為親核試劑，盡管硫原子常導(dǎo)致催化劑中毒，但在該體系中與1a反應(yīng)，產(chǎn)物的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇性依然很高（10a-10c）。4-甲基苯硫酚鈉作為親核試劑可以與不同的酮類烯醇化衍生物反應(yīng)（10d-10i）。作者最后利用丙二酸酯和1,3-二酮化合物作為預(yù)親核試劑，與酮類烯醇化物親電試劑反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵（圖5，11a-11i）。其中二苯甲酰甲烷作為親核試劑時(shí)產(chǎn)物產(chǎn)率高達(dá)95%，ee值為98%（11i），為雙羰基化合物通過不對(duì)稱偶聯(lián)過程得到1,4-二羰基化合物提供了新的策略，也為酮類化合物的對(duì)映選擇性烷基化提供了新方法。該反應(yīng)得到的產(chǎn)物還能再轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮化合物（圖6）。作者利用Et3N?3HF消除TBS保護(hù)基可避免產(chǎn)物外消旋化，對(duì)映選擇性得到很好地保持。
圖5. 銥催化條件下利用含有烯丙基酯的酮衍生物構(gòu)建C-O、C-S和C-C鍵。圖片來源：Nat. Chem.
圖6. 銥催化烯丙基取代反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性轉(zhuǎn)換。圖片來源：Nat. Chem.
總結(jié)
John F. Hartwig教授提出利用銥催化的烯丙基取代反應(yīng)在酮羰基α位對(duì)映選擇性地構(gòu)建C-N、C-S、C-O和C-C鍵的新方法。羰基在TBS保護(hù)基修飾下可與多種親核試劑發(fā)生烯丙基取代反應(yīng)，比如一級(jí)和二級(jí)烷基胺、芳基胺、苯氧基鹽、硫酚鹽、丙二酸鹽和1,3-二酮化合物。所有親核試劑可在同一催化體系下順利參與反應(yīng)，與傳統(tǒng)利用親電試劑對(duì)酮進(jìn)行選擇性α-官能化的方法相比，氮、氧、硫及碳等親核試劑無需轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的親電試劑，可直接參與反應(yīng)，由此拓展了底物的適用范圍。許多天然小分子也可以參與該反應(yīng)，如氨基醇、氨基酸和多肽。該方法為實(shí)現(xiàn)酮類化合物的α-官能化提供了一種有效而通用的策略。
