?? 協同的酸/堿催化反應可用于促進酸活化的親電試劑與堿活化的親核試劑發生對映選擇性反應。發展此類反應關鍵的問題在于如何避免酸和堿之間發生相互淬滅。其中一種解決方法是避免使用具有高親和力的酸堿組合（即硬-硬或軟-軟），但這種方法的底物適用范圍有限。發展高效并且不會相互淬滅的酸堿協同催化體系實現非活化起始原料的對映選擇性反應仍然是一個挑戰。
受阻Lewis酸堿對（FLP）的發展成為抑制酸堿催化劑相互淬滅的有效辦法。由Lewis酸性的B(C6F5)3和Br?nsted堿性的N-烷基胺組成的FLP可用于促進酮、酯或酰胺等預親核試劑的Mannich型反應和α-胺化反應。N-烷基胺衍生的銨離子可用作弱活化的Br?nsted酸催化劑。這些策略僅適用于對酸敏感的親電試劑，如N-Boc-苯甲醛亞胺或偶氮二甲酸二甲酯等。美國波士頓學院的Masayuki?Wasa教授課題組推測由B(C6F5)3、N-烷基胺和Lewis酸助催化劑組成的催化體系可能實現非活化預親核試劑和親電試劑之間的反應。近日，他們通過B(C6F5)3、N-烷基胺組合催化體系，可將具有弱酸性C-H鍵的酮原位轉化為相應的烯醇化物，進而利用手性Lewis酸催化劑BOX-ZnI2活化的炔烴與其發生對映選擇性的Conia-ene型環化形成環戊烯產物，反應具有優秀的收率和對映選擇性，相關工作發表在J.?Am.?Chem.?Soc.上。
圖1.?對映選擇性的5-endo-dig環加成反應。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
1,3-二羰基化合物與炔烴發生對映選擇性環加成反應（5-exo-dig和5-endo-dig）可以得到帶有外型亞甲基單元的五元環結構（例如，I至II；圖1A）或環戊烯衍生物。這類Conia-ene型反應可以通過協同的Lewis酸/Lewis酸催化劑（如Pd/Yb、La/Ag、Zn/Yb催化體系）或Lewis堿性的胺/Lewis酸協同催化體系來實現。酮在Lewis酸或Lewis堿的作用下去質子并烯醇化，隨后在Lewis酸的活化下對炔烴加成。然而，酸堿性較弱或中等強度的Lewis酸或Lewis堿僅適用于容易烯醇化的1,3-二羰基化合物。對于能夠使弱酸性的酮（pKa~20）去質子化的強酸性或強堿性催化劑，如何抑制相互淬滅是人們需要思考的問題。酮底物常需要預先形成相應的烯醇硅醚再進行環化，直接進行對映選擇性Conia-ene型環化的協同催化劑體系尚無報道。
作者設計的催化體系由強Lewis酸性的B(C6F5)3、Br?nsted堿性的N-烷基胺和手性Lewis酸催化劑BOX-ZnI2組成（圖1C）。B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烴，N-烷基胺用于活化底物的去質子化，由此產生烯醇化物和銨陽離子（VI）。隨后烯醇化物和炔烴發生對映選擇性5-endo-環化產生VII。銨離子對C-ML*鍵（ML*為Lewis酸助催化劑）質子化得到所需的環戊烯產物2。
作者考察了B(C6F5)3、1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）和各種手性Lewis酸/配體配合物催化1-苯基-5-壬炔-1-酮1a發生環化的效果。10?mol%ZnI2和Ph-PyBOX（L1）或Ph-DBFOX（L2）混合參與反應，分別以20%和7%的產率得到2a，其er值分別為83:17和55:45。最終作者確定L8是最佳配體，反應能以>?95%的產率和97:3的er值得到目標產物2a。在沒有L8的情況下，其他條件不變時反應僅分離得到rac-2a，當使用10?mol%的ZnI2和8.0?mol%的L8時，反應的對映選擇性降低。而當使用過量的L8（13?mol%）時，反應僅以<5%的產率得到2a，表明過量的L8可使B(C6F5)3失活。
圖2.?雙噁唑啉配體的篩選。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
接下來，作者考察了其他硼烷催化劑和Br?nsted堿催化劑，并優化其他反應參數（圖3）。當使用Et3N時，反應以>?95%的產率和97:3的er值得到2a，使用DBU作為堿沒有得到產物。使用較少的B(C6F5)3（7.5?mol%）、PMP（15?mol%）、ZnI2/L8（7.5?mol%），產率略有降低，但對映選擇性不變。反應溫度升高至40?℃時反應效率提高，催化劑負載量可降至5.0?mol%B(C6F5)3、10?mol%PMP和5.0?mol%ZnI2/L8，2a的產率為92%，er值為97:3。
圖3.?反應條件的優化。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
作者對底物的適用范圍進行了考察，各種不同炔基取代基的1-苯基酮都可作為合適的底物（2a-2i；圖4）。含有末端炔（R?=?H）的1-苯基-5-己炔-1-酮轉化效率低且只有中等對映選擇性。1-苯基-5-庚炔-1-酮含有內炔基（R?=?Me），能以96%的收率和82:18的er值轉化為2b。帶有乙基、正丙基、正丁基和異丁基取代基的底物參與反應都能以>?95%的產率、96:4到97:3的er值得到產物（2a，2c-2e）。該反應還可以兼容羧酸酯及單取代烯烴。
圖4.?不同炔基底物的擴展。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
作者還探究了不同芳基和烷基取代的酮參與反應的情況（圖5）。2-甲氧基苯基和4-溴苯基取代的酮分別順利得到2j（95%收率，93:7?er）和2k（收率97%，97:3?er）。當PMP用作Br?nsted堿催化劑時，茚滿酮的衍生物不能得到目標產物2l，可能是因為位阻太大而不能使B(C6F5)3活化的酮的叔C-H鍵去質子化。而使用位阻較小的1-甲基哌啶，反應能得到具有α-季碳中心的2l，產率為98%，er值為99:1。四氫萘酮衍生物2m的產率較低表明正丙基取代基和四氫萘酮環之間存在嚴重的空間排斥作用。噻吩取代的2o（99%收率，98:2?er）和呋喃取代的2p（99%收率，97:3?er）均可以與反應體系兼容。
圖5.?不同酮類底物的擴展。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
該方法還可實現擴大規模的制備。作者使用2.5?mol%的B(C6F5)3、5.0?mol%的PMP和2.5?mol%的ZnI2/L8與1.5?g（7.0?mmol）的1a混合，能以94%的產率和97:3的er值得到2a。此外，B(C6F5)3、1-甲基哌啶和ZnI2/L8也可用于促進3a發生5-exo-dig環加成，得到外型亞甲基取代的環戊烷4a，產率為98%，但er值僅為68:32。
圖6.?擴大規模的制備實驗及3a的5-exo-dig環加成。圖片來源：J.?Am.?Chem.?Soc.
總結
Masayuki
L8組成，B(C6F5)3用于活化酮羰基，BOX-ZnI2用于活化炔烴，N-烷基胺用于活化底物的去質子化。原位產生的烯醇化物和手性Lewis酸活化的炔烴因而可以高效、高對映選擇性地發生Conia-ene型環化，形成環戊烯產物。該方法為進一步發展對弱酸或弱堿催化劑也較為敏感的底物參與的反應奠定了重要的基礎。
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