五環(huán)單萜吲哚生物堿 (+)-Arboridinine 包含吲哚啉并 6/6/7 含氮籠狀結(jié)構(gòu)，分子中共有四個(gè)手性中心，其中兩個(gè)全碳季碳，一個(gè)三級(jí)羥基。本文通過金雞納堿衍生物催化的不對(duì)稱 Michael 加成反應(yīng)成功構(gòu)建第一個(gè)手性中心后，采用 double-Mannich 反應(yīng)、Fischer 吲哚合成反應(yīng)、吲哚 3-位的去芳構(gòu)化反應(yīng)、鈷催化的脫羧氧乙酰化反應(yīng)等共 14 步完成天然產(chǎn)物 Arboridinine 的不對(duì)稱全合成。
背景介紹
具有新穎的吲哚啉并 6/6/7 含氮籠狀結(jié)構(gòu)的五環(huán)單萜生物堿 (+)-Arboridinine 由馬來西亞大學(xué)的 Toh-Seok Kam 小組于 2015 年從 Malayan Kopsia arborea 中分離得到，并通過 NMR, MS 和單晶衍射確定其結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。生物活性研究表明，(+)-Arboridinine 雖然沒有明顯的 KB 細(xì)胞毒性，但是對(duì)去氧腎上腺素誘導(dǎo)的離體大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮具有一定的舒張作用（EC50 4.98 μM）。2018 年，Scott A. Snyder 小組報(bào)道了該分子的首次消旋體全合成以及形式不對(duì)稱合成（JACS, 2018, 140, 919-925）.
研究出發(fā)點(diǎn)
2015 年 9 月，我加入蘭州大學(xué)翟宏斌教授課題組，經(jīng)過幾個(gè)月的鍛煉，對(duì)全合成工作初窺門徑。在年底準(zhǔn)備博士課題的開題工作時(shí)，我曾對(duì)選擇研究工作相對(duì)成熟的天然產(chǎn)物分子還是最新分離得到的相對(duì)新穎的化合物作為目標(biāo)分子而舉棋不定。恰逢五環(huán)單萜生物堿 Arboridinine 的分離鑒定工作剛剛發(fā)表，該分子新穎的籠狀結(jié)構(gòu)以及稠密的手性中心深深地吸引了我,于是我打算嘗試該分子的全合成。
在經(jīng)過和李云老師（我的共同指導(dǎo)老師）的多次討論之后我們起初確定了兩條合成路線，其核心反應(yīng)都是通過double-Mannich 反應(yīng)來引入 [3.3.1] 氮雜橋環(huán)體系。然而在李老師反復(fù)推敲之后我們決定不采用常規(guī)的色胺衍生化的策略合成 Arboridinine。而是另辟蹊徑，先利用分子間 double-Mannich 反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)橋環(huán)體系的構(gòu)建，然后在后續(xù)引入吲哚，隨后分子內(nèi)關(guān)環(huán)來構(gòu)筑籠狀體系結(jié)構(gòu)。
這樣做的好處在于：1）將難度大的反應(yīng)步驟放于合成的前期，有利于降低合成的風(fēng)險(xiǎn)。2）此外由于采用了分子間反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)策略，從而加強(qiáng)了合成的匯聚性，整體合成效率也隨之大大提高。隨后，我們按照該思路展開了對(duì)Arboridinine (1) 的全合成研究工作。
圖文解析
通過對(duì) Arboridinine?(1) 結(jié)構(gòu)的分析，我們提出了以下逆合成思路：橋頭羥基可以通過 8?進(jìn)行烯丙位氧化構(gòu)筑；8?中的籠狀結(jié)構(gòu)可以通過化合物?9?進(jìn)行吲哚 3-位的親核取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)合環(huán)；9?中的吲哚片段可以通過 Fischer 吲哚合成由?10?制備得到；10?中的 [3,3,1] 橋環(huán)骨架可以通過?12?進(jìn)行double-Mannich 反應(yīng)完成（圖1）。
▲ 圖1 ?Arboridinine(1) 的逆合成分析
我們首先制備了已知化合物?12，并在 1 當(dāng)量芐胺、2 當(dāng)量甲醛水溶液條件下進(jìn)行了經(jīng)典的 double-Mannich 反應(yīng)的嘗試，雖然收率較高 (80 %)，但是我們得到的是一組差向異構(gòu)體 (d.r. = 3 : 2)，兩者在常規(guī)條件下無法進(jìn)行有效的分離。隨后，我們用混合物進(jìn)行了多種 Fischer 吲哚合成反應(yīng)的嘗試，期望可以將兩者進(jìn)行分離，但是都沒有得到預(yù)期產(chǎn)物。因此我們調(diào)整合成思路，底物 12?可以先進(jìn)行 Fischer 吲哚合成反應(yīng)，再進(jìn)行 double-Mannich 反應(yīng)，同樣可以得到我們預(yù)期的產(chǎn)物。我們嘗試了多種條件，基本都是得到單一化合物 16，其結(jié)構(gòu)通過 X-ray 進(jìn)行了驗(yàn)證。
▲ 圖2
隨后我們對(duì)改良后的 double-Mannich 反應(yīng)(芐胺的衍生物和酮化合物在 Lewis acid 參與的條件下)進(jìn)行了嘗試。我們嘗試了多種 Lewis acid（MeSiCl3，TiCl4，TMSCl）和反應(yīng)溶劑（DCM，THF，MeCN），在克級(jí)反應(yīng)時(shí)都具有較好的區(qū)域選擇性和較高的收率，同時(shí)?10?的結(jié)構(gòu)通過 X-ray 得到驗(yàn)證。但當(dāng)我們?cè)趲资思?jí)規(guī)模制備時(shí)，TiCl4?會(huì)產(chǎn)生大量的副反應(yīng)，TMSCl 會(huì)產(chǎn)生用量較多、后處理會(huì)發(fā)生噴灑的危險(xiǎn)等問題。所以我們最終選定 MeSiCl3+MeCN 體系作為該反應(yīng)的最佳條件。
隨后我們對(duì)底物?10?進(jìn)行選擇性還原。Red-Al 以較好的區(qū)域選擇性、立體選擇性和較高的收率得到單一還原產(chǎn)物 19（產(chǎn)物經(jīng) NOESY 驗(yàn)證其相對(duì)構(gòu)型）并在醋酸條件下順利發(fā)生 Fischer 吲哚合成反應(yīng)得到?20。隨后我們選用了相對(duì)易于操作的 Goldman Oxidation 順利得到酮類化合物 21,并在鈀碳、甲酸銨條件下順利脫除芐基保護(hù)基。我們希望接下來通過還原氨化反應(yīng)得到關(guān)環(huán)前體 23，但我們得到的是吲哚 3-位進(jìn)攻亞胺中間體后形成的六元環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)化合物?22。雖然參照文獻(xiàn)在醋酸條件下進(jìn)行氰基硼氫化鈉的還原反應(yīng)順利得到了我們的預(yù)期產(chǎn)物 23（圖3），但是后期的關(guān)環(huán)反應(yīng)無法成功實(shí)現(xiàn)。
▲ 圖3
在后續(xù)的關(guān)環(huán)反應(yīng)中，我們遇到了很大阻力，尤其是要解決以下兩個(gè)問題：1）關(guān)環(huán)底物為羰基化合物還是環(huán)外雙鍵化合物；2）關(guān)環(huán)前體中發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)為烷基鹵代物還是酰胺鹵代物。帶著這樣的疑問我們又回到了化合物 21， 重新調(diào)整合成路線（圖4），采用了先引入雙鍵（降低 retro-Mannich 反應(yīng)對(duì)于后續(xù)反應(yīng)的影響），然而這步亞甲基化反應(yīng)并沒有我們想象的那么容易，經(jīng)過大量的嘗試，我們發(fā)現(xiàn)僅 Peterson 烯基化反應(yīng)可以得到我們預(yù)期的亞甲基化產(chǎn)物。
后續(xù)的實(shí)驗(yàn)表明，亞甲基化的底物在合環(huán)條件下的確表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性，在使用活性更高的烷基碘代物側(cè)鏈時(shí)可以實(shí)現(xiàn)籠狀結(jié)構(gòu)的關(guān)環(huán)，而溴代物，氯代物，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯等都無法實(shí)現(xiàn)該步轉(zhuǎn)化。然而當(dāng)我們對(duì)關(guān)環(huán)產(chǎn)物 8?進(jìn)行最后的羥基構(gòu)筑時(shí)遇到了重重困難。而就在此時(shí)，美國芝加哥大學(xué) Scott A. Snyder 教授發(fā)表了關(guān)于 Arboridinine 的首次全合工作，在該工作中，作者同樣進(jìn)行了該步烯丙位氧化反應(yīng)，同樣遇到了很大困難，無法得到預(yù)期產(chǎn)物。于是我們?cè)诮?jīng)過一段時(shí)間的嘗試后放棄了這步嘗試。
▲ 圖4
采用第一條路線我們未能成功制備 Arboridinine，然而我們并沒有放棄，在仔細(xì)分析失敗的原因之后，我們重新設(shè)計(jì)了合成路線并考慮將不對(duì)稱合成工作引入到第二路合成路線中。在我們查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱 Michael 反應(yīng)的研究報(bào)道已有很多，所以我們認(rèn)為可以通過該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)我們所需底物的不對(duì)稱合成。如圖5所示，我們?cè)O(shè)計(jì)了 Arboridinine 的不對(duì)稱合成方案。按照設(shè)計(jì)，天然產(chǎn)物 Arboridinine 的三級(jí)羥基可以通過一個(gè)脫羧羥基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)引入，其前提 29?可以參照第一條成功的路線，逆推到化合物?31，光學(xué)純化合物?32?可以通過商業(yè)可得的原料丙二酸二甲酯與 4-己烯-3-酮發(fā)生不對(duì)稱 Michael 反應(yīng)制得（圖5）。
▲ 圖5
我們參照類似實(shí)驗(yàn)，為使丙二酸二甲酯與 4-己烯-3-酮能以較高的 ee 值、較好的轉(zhuǎn)化率并能實(shí)現(xiàn)放大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了探索。我們首先制備了消旋體化合物 32，同時(shí)合成了 6 種常見的用于不對(duì)稱 Michael 反應(yīng)的小分子催化劑，結(jié)合反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，通過對(duì)反應(yīng)的收率以及 ee 值的測(cè)試，期望篩選出最佳的反應(yīng)條件（圖6）。
All reactions were performed with 1.05 mmol of 33?and 1 mol of 34?and 5 mol % catalyst in 2 mL solvent at 40?oC; bIsolated yield; cN.D. = not determined; dReaction was performed at 54-gram scale of 33.
▲ 圖6
通過上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)體系為 THF 時(shí)，Cat1?具有很好的不對(duì)稱立體選擇性（96 % ee）和較高的收率（92 %），甚至當(dāng)我們將規(guī)模放大至 54 g 底物時(shí)，仍可以保持 95 % 的 ee 值和 86 % 的收率。
當(dāng)我們成功構(gòu)筑第一個(gè)手性中心后，參照第一條合成路線的思路，我們得到化合物?37?后進(jìn)行重結(jié)晶，將其 ee 值提高到 98 %。然后成功制得 Arboridinine 的骨架結(jié)構(gòu) 29。隨后我們對(duì)羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為羥基的關(guān)鍵反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，由于我們特定的底物的復(fù)雜性（假吲哚結(jié)構(gòu)和三級(jí)胺），該步反應(yīng)面臨很大挑戰(zhàn)，一些經(jīng)典的脫羧條件下均無法得到我們想要的產(chǎn)物。幸運(yùn)的是，在醋酸碘苯、醋酸鈷條件下我們以 20 % 的收率得到了預(yù)期產(chǎn)物（圖7）。其最終結(jié)構(gòu)通過核磁數(shù)據(jù)和單晶衍射數(shù)據(jù)加以確認(rèn)。值得注意的是，我們的核磁譜圖數(shù)據(jù)與 Snyder 報(bào)道的完全一致，然而與分離文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)存在一定出入。Snyder 小組在他們的合成中也發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象，這也許是由于分離作者的樣品中存在少量的共軛酸造成的，但具體原因目前尚不清楚。
▲ 圖7
總結(jié)與展望
我們利用不對(duì)稱 Michael 加成反應(yīng)，高立體選擇性的 double-Mannich 反應(yīng)構(gòu)建三環(huán)骨架，并用鈷催化的脫羧乙酰氧基化反應(yīng)引入橋頭羥基，總共 14 步完成了 (+)-arboridinine 的首次不對(duì)稱全合成。值得一提的是，在整個(gè)合成過程中，絕大多數(shù)反應(yīng)都是在數(shù)十克規(guī)模下完成的，這對(duì)將來做該天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造提供了很大的便利。
心得與體會(huì)
當(dāng)初懷著敬畏之心來到蘭州大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)求學(xué)，從最初對(duì)天然產(chǎn)物全合成一無所知到如今取得了一點(diǎn)小成績，加深了我對(duì)有機(jī)化學(xué)專業(yè)知識(shí)的理解。能夠在自己所喜歡的領(lǐng)域做到學(xué)有所用，同時(shí)又在解決問題中學(xué)到新的知識(shí)，這是一件十分快樂的事情。在本課題的完成過程中，有前進(jìn)一小步時(shí)的快樂，也有被一步轉(zhuǎn)化困擾半年之久的痛苦，有急于畢業(yè)時(shí)的苦悶，也有苦苦掙扎后的釋然……在這過程中，我很感激翟老師給我提供來到蘭州大學(xué)求學(xué)的機(jī)會(huì)，同時(shí)非常感謝李老師在課題完成和文章寫作過程中給予的大力幫助，感謝課題組謝素君碩士在實(shí)驗(yàn)中的幫助以及文章修改中提出中肯的意見。
▲ 第一作者：張振；通訊作者：李云, 翟宏斌；
通訊單位：蘭州大學(xué)；北京大學(xué)深圳研究生院
論文DOI：10.1021/jacs.9b02362
