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近年來，脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）介導(dǎo)的RNA療法在治療遺傳性疾病、癌癥、病毒感染和代謝性疾病等多種疾病方面展示出優(yōu)異的治療效果。為了進(jìn)一步提高基于RNA的基因療法的療效，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)性化治療，多種器官靶向型LNPs被開發(fā)出來，包括肺部、脾臟、胎盤和骨骼。然而，這些LNPs本身的強(qiáng)免疫原性帶來了諸多副作用，包括與炎癥有關(guān)的癥狀（疼痛、腫脹、發(fā)熱、疲勞）和過敏反應(yīng)的發(fā)生，限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。為了解決這一問題，清華大學(xué)化學(xué)系喻國燦團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型RNA遞送載體，能夠大大降低LNP的免疫原性，并且通過進(jìn)行脂質(zhì)組分的調(diào)整，這種新型遞送載體可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的肝臟、脾臟及肺部的靶向，顯著提高肺纖維化的療效。

地塞米松作為廣譜的抗炎和抗過敏藥物，其結(jié)構(gòu)和傳統(tǒng)LNPs中的膽固醇相似，這使其成為解決LNPs免疫原性問題、提高遞送載體生物相容性的理想藥物。通過將地塞米松與脂質(zhì)進(jìn)行超分子共組裝，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了低免疫原性的dLNPs。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與傳統(tǒng)LNPs相比，dLNPs顯著減少了發(fā)熱、炎癥、過敏和組織損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。

研究團(tuán)隊(duì)利用低免疫原性肺部靶向的dLNPs遞送RUNX1 siRNA，實(shí)現(xiàn)了在肺纖維化中的高效治療，這歸功于其精準(zhǔn)的器官靶向能力和地塞米松自身的抗纖維化特性，展現(xiàn)出藥物治療和基因療法的在肺纖維化治療中的協(xié)同優(yōu)勢(shì)。

在這項(xiàng)研究中，作者開發(fā)了一種新型的低免疫原性基因遞送載體——dLNPs。在保持原有的器官選擇性靶向能力的同時(shí)，dLNPs避免了傳統(tǒng) LNPs 所引起的發(fā)熱、炎癥、過敏和組織損傷等不良反應(yīng)。該研究建立了安全且通用的核酸遞送系統(tǒng)并展示了其在基因治療中的廣闊的臨床應(yīng)用前景。

論文信息

Development of Organ Targeting Lipid Nanoparticles with Low Immunogenicity and Their Application in the Treatment of Pulmonary Fibrosis

Meiqi Cheng,?Dr. Xinyang Yu,?Dr. Shaolong Qi,?Kai Yang,?Meixin Lu,?Fangfang Cao,?Prof.?Dr. Guocan Yu

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202407398

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