推薦一篇發表在Journal of the American Chemical Society上的文章，題目為“A Dual-Targeted Molecule for Disease-Activatable Proteolysis Targeting Chimeras and Targeted Radionuclide Therapy of Cancer”，通訊作者是來自中國科學技術大學的苗慶慶教授。苗慶慶課題組致力于核醫學與分子影像方面的研究。
蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）由三部分構成——彈頭、配體和連接子。彈頭靶向目標蛋白后通過配體招募內源性E3泛素連接酶，實現目標蛋白的泛素化以及蛋白酶體降解。不利的藥代動力學和脫靶效應使PROTACs久久未能成藥上市。而靶向放射性核素療法（Targeted radionuclide therapy，TRT）將放射性偶聯物靶向至病變部位，通過輻射誘導DNA損傷和細胞死亡。作者認為兩者具有互補的可能性，遂著手開發兩者結合的雙靶向藥物分子。
作者所開發的分子包括一個可通過組織蛋白酶B（CTSB）激活的前PROTAC和一個含177Lu的TRT。將該設計模式應用于前列腺癌，PROTAC的彈頭靶向含溴域蛋白4（BRD4），TRT的彈頭靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）受體。由于CTSB和PSMA受體在前列腺癌細胞中是過量表達的，分子可通過TRT部分與PSMA受體特異性結合實現在前列腺癌細胞表面的富集，經內源CTSB切割后釋放PROTAC，在持續的放療過程中降解BRD4。
作者后續進行了一系列藥物化學的測試——該分子在PSMA受體過量表達的人類前列腺癌LNCaP細胞上的攝取情況與已上市的前列腺癌TRT治療藥物177Lu-PSMA-617相近，且在缺乏PSMA受體的晚期前列腺癌PC3細胞上或添加PSMA受體抑制劑LNCaP細胞上攝取率大幅下降；該分子可在較低的放射劑量下實現等同的癌細胞殺傷效果。隨后，作者研究了PROTAC和TRT協同作用實現癌細胞殺傷的機制——177Lu的放射性可造成DNA損傷從而殺死細胞，但損傷后的DNA可通過同源重組的方式自我修復；PROTAC通過靶向降解BRD4，抑制同源重組修復通路中重要蛋白RAD51AP1的表達，提高DNA的輻射敏感性，同時抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，使caspase-3表達量提高，加速細胞凋亡。
?作者最后在LNCaP腫瘤模型小鼠上進行了活體實驗，實驗證明該雙靶向分子具有良好的藥代動力學和腫瘤特異性，且對腫瘤的抑制效果高于177Lu-PSMA-617。
總的來說，作者針對前列腺癌開發了一種結合PROTACs技術和癌癥TRT策略的雙靶向分子，通過兩者的協同作用該分子能在更低的放射劑量下實現腫瘤殺傷效果。
本文作者：WZH
責任編輯：TZS
DOI：10.1021/jacs.4c18398
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c18398
