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近年來，脂質納米顆粒（LNPs）介導的RNA療法在治療遺傳性疾病、癌癥、病毒感染和代謝性疾病等多種疾病方面展示出優異的治療效果。為了進一步提高基于RNA的基因療法的療效，實現精準的個性化治療，多種器官靶向型LNPs被開發出來，包括肺部、脾臟、胎盤和骨骼。然而，這些LNPs本身的強免疫原性帶來了諸多副作用，包括與炎癥有關的癥狀（疼痛、腫脹、發熱、疲勞）和過敏反應的發生，限制了其在臨床上的進一步應用。為了解決這一問題，清華大學化學系喻國燦團隊開發了一種新型RNA遞送載體，能夠大大降低LNP的免疫原性，并且通過進行脂質組分的調整，這種新型遞送載體可以實現精準的肝臟、脾臟及肺部的靶向，顯著提高肺纖維化的療效。

地塞米松作為廣譜的抗炎和抗過敏藥物，其結構和傳統LNPs中的膽固醇相似，這使其成為解決LNPs免疫原性問題、提高遞送載體生物相容性的理想藥物。通過將地塞米松與脂質進行超分子共組裝，研究團隊成功構建了低免疫原性的dLNPs。體內實驗結果表明，與傳統LNPs相比，dLNPs顯著減少了發熱、炎癥、過敏和組織損傷等不良反應的發生。

研究團隊利用低免疫原性肺部靶向的dLNPs遞送RUNX1 siRNA，實現了在肺纖維化中的高效治療，這歸功于其精準的器官靶向能力和地塞米松自身的抗纖維化特性，展現出藥物治療和基因療法的在肺纖維化治療中的協同優勢。

在這項研究中，作者開發了一種新型的低免疫原性基因遞送載體——dLNPs。在保持原有的器官選擇性靶向能力的同時，dLNPs避免了傳統 LNPs 所引起的發熱、炎癥、過敏和組織損傷等不良反應。該研究建立了安全且通用的核酸遞送系統并展示了其在基因治療中的廣闊的臨床應用前景。

論文信息

Development of Organ Targeting Lipid Nanoparticles with Low Immunogenicity and Their Application in the Treatment of Pulmonary Fibrosis

Meiqi Cheng,?Dr. Xinyang Yu,?Dr. Shaolong Qi,?Kai Yang,?Meixin Lu,?Fangfang Cao,?Prof.?Dr. Guocan Yu

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202407398

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