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Angew. Chem. :胞內質子驅動DNA納米框架組裝干擾溶酶體功能2022-09-23
近期,天津大學化工學院仰大勇教授團隊發展了細胞內DNA納米框架質子驅動組裝的新策略,通過耦合溶酶體內吞途徑和溶酶體成熟的生物過程,實現溶酶體功能干擾。

亞細胞水平的功能干預在調控細胞穩態、改造細胞行為和命運方面起到了重要的作用。溶酶體作為“細胞回收站”,是一種富含水解酶的酸性區室環境,參與細胞內物質降解和回收利用、病原體清除等多種重要的生物過程和活動,也是細胞攝取納米藥物的主要內吞途徑。溶酶體中高水解酶活性和酸性環境嚴重限制了納米藥物的遞送效率,干擾溶酶體環境和功能是提高納米藥物遞送效率的有效手段之一。DNA是一種滿足精準材料化學創制需求的生物活性大分子,通過序列編程可以實現對特定生物信號分子的精準響應。這些特性為細胞內環境和信號分子驅動的動態組裝提供了新的思路,在調控亞細胞水平功能方面展現出獨特的優勢。

 

 

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圖1. 胞內質子驅動的DNA納米框架組裝干擾溶酶體功能

在這項研究中,作者針對溶酶體內的酸性環境,設計合成了具有酸響應性的DNA納米框架,通過胞內質子驅動組裝實現溶酶體干擾。借助于胞嘧啶在酸性條件下的質子化過程,富含胞嘧啶的DNA納米框架可以在溶酶體中形成完整的i-motif四鏈體結構,從而組裝成微米級的聚集體。一方面,微米級的聚集體阻礙了溶酶體外排和胞吐過程,具有溶酶體內和細胞內長時間滯留的效果。另一方面,由于質子驅動組裝過程消耗了溶酶體內的氫離子,降低了溶酶體酸度,進而減弱溶酶體內部水解酶活性和物質的降解程度。這種溶酶體干擾現象可以有效解決基因藥物在遞送過程中極易受到溶酶體微環境降解的問題,從而提高基因藥物的遞送效率和基因沉默效果。該工作基于精準編程的DNA動態組裝體系與細胞內生物過程的耦合作用,為實現亞細胞水平的功能調控提供了一種新的研究思路,對于探索生命的化學基礎和納米藥物的開發具有借鑒意義。

文信息

Lysosome Interference Enabled by Proton-Driven Dynamic Assembly of DNA Nanoframeworks inside Cells

Yuhang Dong, Feng Li, Zhaoyue Lv, Shuai Li, Meihe Yuan, Nachuan Song, Jinqiao Liu, Prof. Dayong Yang

董宇航博士和李鳳博士為共同第一作者。研究得到國家自然科學基金等資助支持。

仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線,聚焦DNA生物功能材料化學組裝與智能制造,并用于生命分析和疾病治療。

課題組主頁:yanglab-dna.com

Angewandte Chemie International Edition

DOI:?10.1002/anie.202207770

 

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