分享一篇發(fā)表在Angew上的文章“Discovering Cell-Targeting Ligands and Cell-Surface Receptors by Selection of DNA-Encoded Chemical Libraries against Cancer Cells without Predefined Targets”。本文共3位通訊作者，分別為香港大學(xué)的李笑宇教授、中科院上海藥物所的陸曉杰研究員、深圳灣實驗室的李剛特聘研究員。李笑宇、陸曉杰課題組主要基于DNA編碼文庫技術(shù)進行藥物、探針等功能小分子的篩選；李剛課題組致力于基于化學(xué)標記的功能蛋白質(zhì)組學(xué)研究。
能與特定細胞結(jié)合的小分子在癌癥診斷和治療中有著廣泛的應(yīng)用。針對活細胞篩選大型化學(xué)文庫是發(fā)現(xiàn)細胞靶向配體的有效策略。DNA編碼化學(xué)文庫（DEL）技術(shù)已成為藥物發(fā)現(xiàn)的有力工具，并已成功用于確定生物靶標配體。然而，幾乎所有的DEL篩選都有預(yù)先定義的靶點，而對整個細胞表面進行靶點識別的DEL 篩選仍未得到充分探索。在此，作者系統(tǒng)地優(yōu)化了一種基于細胞的DEL篩選方法，該方法通過引入含光交聯(lián)基團的通用反義DNA鏈，將小分子文庫與靶點之間的非共價相互作用轉(zhuǎn)化為共價相互作用，進而顯著提高親和篩選的效率。
針對分別代表高轉(zhuǎn)移性和低轉(zhuǎn)移性的MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌細胞，作者篩選出了具有1.0496億成員的DEL文庫，從而鑒定出了多種細胞特異性小分子，并將其應(yīng)用于癌癥光動力療法和靶向給藥。對其中親和力最強的5號化合物，作者使用SILAC定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，確定α-烯醇化酶（ENO1）是其細胞表面受體，并證明兩者間的Kd可低至100 nM。
綜上所述，這項工作提供了一種利用 DELs 發(fā)現(xiàn)細胞靶向小分子配體的有效方法，并證明了 DELs 可以成為識別癌細胞特異性表面受體的有用工具。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202421172
