推薦一篇發(fā)表在Cell Metabolism上的文章，題目為“Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1”，通訊作者是來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院的李磊教授和來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的魏文毅教授，李磊教授的研究方向主要是泌尿系統(tǒng)腫瘤治療，魏文毅教授的研究方向主要是異常細(xì)胞周期與癌癥發(fā)生之間的聯(lián)系。
衣康酸是巨噬細(xì)胞代謝重編程過程中在TCA循環(huán)中產(chǎn)生的一種代謝物，衣康酸在增強(qiáng)細(xì)菌先天免疫、抗炎和抗氧化等方面發(fā)揮重要作用，與多種免疫過程相關(guān)。然而，衣康酸是否能夠被腫瘤細(xì)胞攝取或在其中發(fā)揮何種作用，相關(guān)的機(jī)制還不甚清楚。本文證實(shí)了SLC13A3是一種衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且衣康酸會(huì)對(duì)PDL1的272位Cys進(jìn)行烷基化而穩(wěn)定，產(chǎn)生免疫治療的耐藥性?；诖?，作者驗(yàn)證了通過抑制SLC13A3介導(dǎo)的ITA攝取輔以anti-CTLA-4藥物來增強(qiáng)細(xì)胞免疫治療效果的策略。
腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞IRG1的表達(dá)增加，衣康酸的表達(dá)和分泌增加，使得環(huán)境中的衣康酸水平上升，作者發(fā)現(xiàn)了ITA以濃度依賴性的方式被腫瘤細(xì)胞所吸收，然而生理?xiàng)l件下衣康酸作為一種高負(fù)電性的分子，難以通過擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞，因此認(rèn)為可能存在衣康酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。對(duì)幾種多羧酸化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了對(duì)SLC13A3進(jìn)行敲除后，衣康酸向腫瘤細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，說明了該蛋白為一種衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在敲除SLC13A3蛋白后觀察到多種炎癥因子含量升高、腫瘤生長受到抑制，這說明ITA的攝取可能以免疫依賴性的方式導(dǎo)致腫瘤生長加快。另外，使用ITA的類似物4OI處理細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織增長并且免疫細(xì)胞數(shù)目減少，再次印證了上述結(jié)論。
由于ITA存在邁克爾受體的反應(yīng)性基團(tuán)，可能與蛋白上的親核殘基發(fā)生烷基化修飾，因此作者在體外細(xì)胞裂解液水平上利用ITA進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)了PDL1蛋白的272位的Cys發(fā)生烷基化修飾。通過與蛋白酶體抑制劑共同孵育后發(fā)現(xiàn)了ITA和4OI均能通過烷基化修飾抑制PDL1進(jìn)入泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)，提高其穩(wěn)定性。對(duì)272位Cys進(jìn)行突變或敲除PDL1后，腫瘤小鼠的存活率都得到提高。
另外，在非小細(xì)胞肺癌模型中觀察到PDL1和SLC13A3兩種蛋白的共表達(dá)現(xiàn)象。綜合以上結(jié)果，作者認(rèn)為對(duì)SLC13A3的抑制能夠協(xié)同促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)療法的效果。實(shí)驗(yàn)證明，SLC13A3和PDL1的敲除都能夠增加腫瘤小鼠存活時(shí)間，在敲除SLC13A3的腫瘤小鼠模型中，觀察到無論是配合外加的anti-PDL1還是anti-CTLA-4的藥物都能夠提高腫瘤治療的效果，促進(jìn)腫瘤T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。
總的來說，本文證明了SLC13A3作為一種衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境中高濃度的衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞膜蛋白PDL1的272位Cys發(fā)生衣康酸化的烷基化修飾，從而抑制其進(jìn)入泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)，增加其穩(wěn)定性從而使癌細(xì)胞抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，基于以上研究，作者提出了通過抑制衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從而增加免疫檢查點(diǎn)藥物療效的方案。
本文作者：SHL
責(zé)任編輯：WYQ
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7
文章引用：https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2024.11.012
