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首先，作者從O6-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉移酶（hAGT）出發，對配體-蛋白復合物進行設計。hAGT是一種DNA修復蛋白，通過將烷基化DNA鏈上鳥嘌呤O6-位的烷基轉移至自身活性中心的半胱氨酸上，來行使DNA修復功能。hAGT一旦烷基化，就會發生構象變化，失活后的hAGT蛋白會被泛素化并隨后被蛋白酶體降解。先前，研究人員通過對hAGT進行突變改造，獲得了SNAP-tag蛋白，它不與DNA鏈上的鳥嘌呤進行反應，但與小分子O6-芐基鳥嘌呤（BG）衍生物的親和力極大地提高。SNAP-tag通常與靶蛋白（POI）融合，以使用基于BG的配體進行標記和純化。SNAP-tag技術致力于創造穩定的蛋白質復合物，識別用于蛋白質烷基化的BG衍生物，而不會伴隨降解。

為了同時實現選擇性、有效的烷基化和誘導降解，作者推斷hAGT的另一種變體^GEAGT將是測試融合蛋白降解的最佳起點。^GEAGT蛋白保留了SNAP-tag選擇性結合BG的能力，同時在與BG結合后不穩定。因此，在設計嵌合分子時，需要一個O6-芐基鳥嘌呤（BG）在一端用于^GEAGT結合，另一端需要一個疏水部分（如金剛烷基），或特定的E3連接酶招募配體（如沙利度胺）（圖1a）。用于連接兩者之間的接頭部分及招募配體的類型需要進一步確定。為此，作者合成了4種配體，包含BG（^GEAGT-recruiting）、金剛烷基或沙利度胺單元（圖1b）。