推薦一篇發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的文章，題目為“A Dual-Targeted Molecule for Disease-Activatable Proteolysis Targeting Chimeras and Targeted Radionuclide Therapy of Cancer”，通訊作者是來自中國科學技術大學的苗慶慶教授。苗慶慶課題組致力于核醫(yī)學與分子影像方面的研究。
蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）由三部分構成——彈頭、配體和連接子。彈頭靶向目標蛋白后通過配體招募內源性E3泛素連接酶，實現(xiàn)目標蛋白的泛素化以及蛋白酶體降解。不利的藥代動力學和脫靶效應使PROTACs久久未能成藥上市。而靶向放射性核素療法（Targeted radionuclide therapy，TRT）將放射性偶聯(lián)物靶向至病變部位，通過輻射誘導DNA損傷和細胞死亡。作者認為兩者具有互補的可能性，遂著手開發(fā)兩者結合的雙靶向藥物分子。
作者所開發(fā)的分子包括一個可通過組織蛋白酶B（CTSB）激活的前PROTAC和一個含177Lu的TRT。將該設計模式應用于前列腺癌，PROTAC的彈頭靶向含溴域蛋白4（BRD4），TRT的彈頭靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）受體。由于CTSB和PSMA受體在前列腺癌細胞中是過量表達的，分子可通過TRT部分與PSMA受體特異性結合實現(xiàn)在前列腺癌細胞表面的富集，經(jīng)內源CTSB切割后釋放PROTAC，在持續(xù)的放療過程中降解BRD4。
作者后續(xù)進行了一系列藥物化學的測試——該分子在PSMA受體過量表達的人類前列腺癌LNCaP細胞上的攝取情況與已上市的前列腺癌TRT治療藥物177Lu-PSMA-617相近，且在缺乏PSMA受體的晚期前列腺癌PC3細胞上或添加PSMA受體抑制劑LNCaP細胞上攝取率大幅下降；該分子可在較低的放射劑量下實現(xiàn)等同的癌細胞殺傷效果。隨后，作者研究了PROTAC和TRT協(xié)同作用實現(xiàn)癌細胞殺傷的機制——177Lu的放射性可造成DNA損傷從而殺死細胞，但損傷后的DNA可通過同源重組的方式自我修復；PROTAC通過靶向降解BRD4，抑制同源重組修復通路中重要蛋白RAD51AP1的表達，提高DNA的輻射敏感性，同時抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，使caspase-3表達量提高，加速細胞凋亡。
?作者最后在LNCaP腫瘤模型小鼠上進行了活體實驗，實驗證明該雙靶向分子具有良好的藥代動力學和腫瘤特異性，且對腫瘤的抑制效果高于177Lu-PSMA-617。
總的來說，作者針對前列腺癌開發(fā)了一種結合PROTACs技術和癌癥TRT策略的雙靶向分子，通過兩者的協(xié)同作用該分子能在更低的放射劑量下實現(xiàn)腫瘤殺傷效果。
本文作者：WZH
責任編輯：TZS
DOI：10.1021/jacs.4c18398
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c18398
