核糖體是多肽合成的主要場所，同時也能夠催化α-羥基酸等物種的反應。在體外條件下，通過預先酰基化的tRNA也能將β-氨基酸等物種摻入到肽段中。然而，這些改造方法的產物均為酯或酰胺。因此，作者希望發展將天然的肽鍵改造為C-C鍵的策略，擴大應用場景。
此前有研究者在肽段中摻入脫氫丙氨酸(DHA)，利用其親電性引入功能化的側鏈。脫氫乳酸(DHL)也能夠參與肽鏈的形成，與DHA的區別在于一端會形成酯鍵而非酰胺鍵。作者發現與DHA易發生分子間的Michael加成不同，DHL易發生分子內的重排反應，最終在多肽的骨架上引入新的C-C鍵。因此，作者希望利用這一反應發展新的多肽骨架編輯方法。
他們首先在三肽模型上驗證了這一策略的可行性。作者利用α-羥基苯基硒代半胱氨酸(HO-SecPh)作為DHL的前體，將其連接入肽鏈中，通過過氧化氫氧化釋放出DHL。在50 mM磷酸鈉溶液(pH 7)中孵育含有DHL的肽段，其會發生分子內重排反應，形成α,γ-二酮的結構。不同的N端氨基酸存在下，這一轉換均能夠發生，但N端氨基酸的側鏈空阻較小更有利于反應的進行。
?總之，作者發展了一種在多肽骨架中引入C-C鍵的方法，可用于引入多樣的功能基團。
本文作者：YAQ
責任編輯：TZS
DOI：10.1021/jacs.4c14103
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