分享一篇發表在Nature Communications上的文章，題目為“A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy”，文章的通訊作者為中山大學藥學院（深圳）的高艷鋒教授和周秀曼研究員，他們主要從事腫瘤免疫與藥物化學的交叉領域研究。
首先，作者鎖定了TFRC作為效應器：在目前已知的主要溶酶體靶向受體（LTR）中，TFRC在多種腫瘤中高表達，且受細胞周圍環境影響較小、回收率較高。作為概念驗證，作者將已被報道的TFRC D型短肽配體DT7和PD-L1 D型短肽配體OPBP1(8-12)偶聯，確認了非共價嵌合肽對兩蛋白的親和力。盡管這種非共價肽能高效地介導TFRC依賴的內吞，但對POI的降解能力有限，作者推測這是由于非共價肽在POI上過短的駐留時間不足以使后者被轉移到溶酶體中。作者認為，向POI配體部分引入共價反應性基團可有效地改善這一問題。
為了更好地與POI交聯，作者設計了一種非天然氨基酸，k-ASF (x)，其在賴氨酸側鏈上負載芳基磺酰氟。作者分別將非共價肽OPBP1(8-12)部分的各殘基替換為x，構建了一系列Pep-TACs，結果表明v9x可高效、持久地誘導POI的降解。作者隨后通過TFRC敲除、共定位成像等實驗證明了這種降解作用依賴于TFRC介導的內吞作用。
?最后，作者分別在高IFN-γ的酸性腫瘤微環境、荷瘤小鼠模型上展示了Pep-TACs對PD-L1高效、穩健的降解能力。作者也發現Pep-TACs可穿透血腦屏障（BBB），在原位腦腫瘤模型中發揮降解、免疫刺激和腫瘤抑制功能。
總結而言，本文以TFRC作為溶酶體靶向蛋白降解的效應器，通過D型共價肽實現了長效的POI靶向和高親和力的效應器招募，實現了高效、穩健的POI降解。
